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IGF-1对血管内皮的保护作用及机制研究

作　者: 马琦琳
导　师: 陈方平
学　校: 中南大学
专　业: 内科学
关键词: 血管紧张素II 胰岛素样生长因子-1 通心络 血管紧张素II 1型受体 胰岛素样生长因子-1受体 胰岛素样生长因子-1受体-NOS-NO信号通路
分类号: R543.5
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）水平增高是导致血管内皮功能受损的一个重要致病因子，而血管内皮功能受损在动脉粥样硬化发生发展中起着关键作用。近年来研究证明胰岛素样生长因子-1（IGF-1）具有多种代谢和血管保护作用，从很多方面直接对抗内皮功能失调：可提高NOS活性促使NO释放，产生内皮依赖的扩血管效应，清除氧自由基，抗炎，抗血小板聚集和阻止血脂代谢紊乱等。已证实IGF-1是心血管的一个保护因子，IGF-1缺乏与早发的动脉粥样硬化和升高的心血管疾病发病率相关，低IGF-1水平是心血管疾病一个独立危险因子。通心络胶囊具有扩张血管、激活纤溶、抗血小板聚集、降脂清除氧自由基，抗炎症反应，及改善内皮功能等作用。本研究在临床高胆固醇血症患者以及培养的人脐静脉血内皮细胞，研究了IGF-1对血管内皮保护作用及机制，并探讨通心络对血管内皮功能保护新的机制。本实验分为三部分：①观察入选的40名高胆固醇血症患者（TC＞5.72mmol／l或LDL-C＞3.64mmol／l）和35名健康体检者血管内皮依赖性舒张功能，并检测血清中IGF-1（放免法），AngⅡ（放免法），NO（硝酸还原酶法），可溶性E-选择素（ELISA法）和血浆中组织因子（TF，ELISA法）含量的变化，对高胆固醇血症患者AngⅡ与IGF-1，NO与IGF-1，NO与AngⅡ进行pearson相关分析，并将40例高胆固醇血症患者，随机双盲分成两组，通心络组：20例，在常规饮食控制基础上，予通心络胶囊每次4粒（每粒为0.26g），每日3次，安慰剂组：20例，在常规饮食控制基础上服用安慰剂，疗程为8周，观察通心络对上述指标以及血脂的影响。②AngⅡ（1μM）与人脐静脉血内皮细胞（HUVECs）孵育24小时诱导内皮细胞损伤，观察IGF-1预处理以及加入NOS抑制剂L-NAME对细胞活力，细胞周期和凋亡，细胞AngⅡ1型受体mRNA（AT1-RmRNA）、周期蛋白E（CyclinE）表达及TF抗原含量和培养上清液NOS活性，NO，可溶性E-选择素含量的影响。③AngⅡ（1μM）与人脐静脉血内皮细胞（HUVECs）孵育24小时诱导内皮细胞损伤，观察通心络含药血浆预处理以及加入IGF-1受体（IGF-1R）单克隆抗体α-IR3对细胞活力，细胞周期和凋亡，细胞AT1-RmRNA表达及TF抗原含量和培养上清液NOS活性，NO，可溶性E-选择素含量的影响。结果显示与健康体检者相比，高胆固醇血症患者血清IGF-1、NO含量明显降低，而血清AngⅡ、可溶性E-选择素和血浆组织因子浓度明显增高，血管内皮依赖性舒张功能下降，高胆固醇血症患者AngⅡ与IGF-1呈显著负相关，NO与IGF-1呈显著正相关，NO与AngⅡ呈显著负相关，使用通心络治疗8周后，IGF-1、NO明显增加，血管内皮依赖性舒张功能显著改善，血清AngⅡ、可溶性E-选择素和血浆组织因子浓度降低；AngⅡ（1μM）与人脐静脉血内皮细胞（HUVECs）孵育24小时，能降低细胞活力，促使细胞周期停滞于G0／G1期和促进细胞凋亡，抑制NOS活性减少NO生成，抑制CyclinE表达，上调AT1-RmRNA，增加细胞TF抗原含量和培养上清液可溶性E-选择素含量，IGF-1能提高AngⅡ所诱导的NOS活性降低，增加NO生成，上调CyclinE表达，恢复细胞活力，促使细胞周期进程和减少细胞凋亡，抑制AngⅡ所诱导的AT1-RmRNA表达及TF抗原含量和E-选择素含量增加，IGF-1的内皮保护作用被NOS抑制剂L-NAME明显取消；通心络能提高AngⅡ所诱导的NOS活性降低，增加NO生成，恢复细胞活力，促使细胞周期进程和减少细胞凋亡，抑制AngⅡ所诱导的AT1-RmRNA表达及TF抗原含量和E-选择素含量增加，通心络的内皮保护作用被IGF-1受体单克隆抗体α-IR3明显取消。结论：本研究表明高胆固醇血症患者血管内皮功能障碍可能与IGF-1含量降低有关，通心络对高胆固醇血症患者血管内皮保护作用可能与升高IGF-1水平有关；AngⅡ诱导内皮细胞损伤与降低NOS活性和NO水平以及提高AT1表达有关，IGF-1能显著改善AngⅡ诱导的内皮细胞损伤，提高NOS活性和NO水平以及降低AT1-R表达，其内皮保护作用与激动NOS-NO通路继而抑制AT1-R活性有关；通心络能显著改善AngⅡ诱导的内皮细胞损伤，提高NOS活性和NO水平以及降低AT1-R表达，通心络对内皮细胞保护作用可能与激动IGF-1R-NOS-NO信号通路有关。

全文目录


中文摘要  4-6
英文摘要  6-10
缩略词  10-11
论文正文  11-92
  前言  11-14
  第一章 高脂血症患者 IGF-1 和血管内皮功能变化及通心络干预  14-31
    材料与方法  14-19
    结果  19-22
    附图  22-28
    讨论  28-30
    小结  30-31
  第二章 IGF-1 对 AngII 诱导内皮细胞损伤的保护作用及机制研究  31-58
    材料与方法  31-39
    结果  39-41
    附图  41-54
    讨论  54-57
    小结  57-58
  第三章 通心络对 AngII 诱导内皮细胞损伤的保护作用及机制研究  58-81
    材料与方法  58-65
    结果  65-68
    附图  68-77
    讨论  77-80
    小结  80-81
  总结  81-82
  参考文献  82-92
综述  92-108
致谢  108-109
主要研究成果  109

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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 心脏、血管（循环系）疾病 > 血管疾病 > 动脉疾病
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