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冠心病人群代谢综合征伴随情况调查及其对预后影响与脂联素基因单核苷酸多态性相关研究

作　者: 李湘
导　师: 高鑫；卢大儒；赵耐青；高键
学　校: 复旦大学
专　业: 内分泌
关键词: 冠心病代谢综合征糖代谢脂联素预后危险因素基因多态性
分类号: R589
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

目的：明确由首次冠状动脉造影证实的冠心病人群代谢综合征伴随率和糖代谢状态，比较不同的代谢综合征工作定义对冠心病人群的适用性，探讨脂联素和各种代谢异常在非糖尿病男性冠心病患者中的相互作用，了解代谢综合征对冠心病预后的影响。方法：研究对象总计896例，根据冠状动脉造影结果分为冠心病组（655例）和非冠心病组（241例）。对所有研究对象测量身高、体重、腰围、臀围、血压，计算体重指数（BMI）和腰臀比（WHR），检测空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白(HbA_1c)，总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）和血尿酸（UA）等生化指标。354例研究对象测定了血清脂联素浓度，对无糖尿病史的个体进行标准口服葡萄糖耐量试验。采用横断面研究，按照2001年美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南（ATPⅢ）、2005年国际糖尿病联盟（IDF）和2004年中华医学会糖尿病分会（CDS）三个代谢综合征定义对冠心病人群进行代谢异常的评价和比较。根据1999年WHO糖尿病诊断标准对冠心病人群评价糖代谢状态，采用Gensini积分评价冠状动脉血管狭窄程度，根据研究对象的不同糖代谢状态进行分组，比较各组之间血管病变的特点。采用偏相关分析评价脂联素浓度与代谢异常的相关作用；用Cox风险比例模型评价代谢综合征及其单个组成成份对冠心病的预后影响，终点事件定义为需要住院处理的各种心血管事件和/或所有原因的死亡。结果：研究对象平均年龄60岁，根据ATPⅢ、IDF和CDS定义，冠心病人群代谢综合征患病率分别为36.1％、42.6％和49.2％，CDS检验效率高于ATP和IDF定义（P=0.000），Kappa一致性检验显示CDS与ATP和IDF定义对冠心病人群代谢综合征的检出一致性中等（Kappa值分别为0.500和0.519，P值均为0.033）。按1999年WHO糖尿病诊断标准，冠心病组正常糖耐量NGT 305人（46.6％），糖调节受损IGR 152人（23.2％），糖尿病198人（30.2％），其中75例为新诊断的2型糖尿病。冠心病组糖代谢异常者比例高于非冠心病组（53.4％比32.8％，P=0.000）。根据糖代谢状态将870例研究对象（剔除26例冠造动脉痉挛所致急性冠脉综合征者）分为3组：NGT组（457例）、IGR组（184例）、DM组（229例）。NGT、IGR和DM组患者冠状动脉造影病变部位分布规律类似。多支病变发生率在NGT、IGR和DM组分别为40.2％，54.4％和60.3％（组间差异P=0.000）。经Kruskal-wallis检验，IGR组和DM组Gensini积分均高于NGT组[Gensini积分IGR组18（24），DM组20（24.5），NGT组10（24），P=0.000]。根据FPG、负荷后2小时血糖和HbAl。的四分位点进行分组，结果显示随着FPG和负荷后2小时血糖水平的升高，Gensini积分中位数也随之增加（组间差异均为P=0.000），糖化血红蛋白未能发现类似规律。对354例研究对象测定血清脂联发，冠心病组脂联素浓度低于非冠心病组[7.9（5.7-11.6）mg／L比10.0（7.0-13.5）mg／L，P=0.014]。偏相关分析显示控制年龄后脂联素浓度与男性非糖尿病患者的TG、TC和负荷后2小时血糖、BMI呈负相关（偏相关系数分别为-0.250、-0.169、-0.167、-0.246和-0.198，P均＜0.05），与HDL-c呈正相关（偏相关系数=0.201，P=0.001）。Logistic多元逐步回归分析显示脂联素浓度与冠心病的存在独立相关（OR值分别为2.277和0.533）。随访了315例冠心病患者，随访时间13.9±7.3个月，其中55例出现终点事件。Cox比例风险模型显示吸烟、BMI和FPG是影响冠心病预后的独立危险因素。3个工作定义下的代谢综合征的存在与否与冠心病患者的再发事件无明显相关。结论：冠心病人群容易发生多个代谢异常聚集，其代谢综合征患病率显著高于普通无症状人群。IDF定义比ATPⅢ定义适用于我国人群，可以检出更多的糖代谢异常和中心性肥胖。冠心病人群中糖代谢异常普遍存在，空腹血糖不能全面反应糖代谢状态。糖代谢异常者冠状动脉狭窄程度更为明显，多支病变发生率高于NGT者，空腹和负荷后血糖水平与动脉狭窄严重程度有关。血清脂联素是冠心病的保护性因素，吸烟、BMI和FPG可以预测冠心病患者再发心血管事件的发生。目的：明确上海及周边地区的汉族冠心病人群脂联素基因两个常见单核苷酸多态性位点（SNPs）45T／G和276T／G与冠心病危险因素和血清脂联素水平的相关性。方法：采用病例对照研究：病例组来自2005年3月至2006年8月连续入住中山医院心内科的患者592例，均因拟诊或者疑诊冠心病而进行冠状动脉造影；对照组为上海长风社区健康志愿者299例。对所有研究对象测量身高、体重、腰围、臀围、血压，计算体重指数（BMI）和腰臀比（WHR），检测空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbAlc），总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）和血尿酸（UA）等生化指标，267例研究对象测定了血清脂联素浓度，对无糖尿病史个体进行标准口服葡萄糖耐量试验。收集抗凝血标本，采用盐酸胍法抽提DNA，采用TaqMan PCR等位基因分型技术对研究对象进行基因分型，按照基因计数法计算各组基因型频率及等位基因频率；以Hardy-Weinberg平衡法检验样本的群体代表性；不同基因型组内各临床变量之间比较用ANOVA、ANCOVA或者t检验；组间基因型及等位基因频率比较采用chi-square检验；各危险因素与冠心病的相关性采用多因素Logistic回归分析。结果：总计对891例研究对象进行等位基因分型，其中冠状动脉造影诊断冠心病患者438例，冠状动脉造影阴性者154例，社区健康对照者299例。研究对象年龄32—82岁，冠状动脉造影阴性组年龄低于冠心病组和社区对照组，冠心病组男性、吸烟者比例最高。冠心病组BMI、WHR、TG、UA、血糖各项指标高于社区对照组，TC、LDL-c、HDL-c低于社区对照组。冠造阴性组TG和BMI最高，其余临床变量多介于冠心病组和社区对照组之间。脂联素基因SNP276等位基因分型成功率91.6％。冠心病组脂联素基因SNP276各基因型的频率为：G／G 43.9％，G／T 47.3％，T／T 13.5％；冠状动脉造影阴性组各基因频率为G／G 47.3％，G／T 42.7％，T／T 9.9％；社区对照组脂联素各基因型的频率为：G／G55.6％，G／T 35.5％，T／T 8.9％。冠心病组各基因型频率与社区对照组的差异具有统计意义，冠造阴性组各基因型频率与其它两组无差异。冠心病组T等位基因频率高于社区对照组（P=0.024）。由于冠状动脉造影阴性组混杂因素较多，未对其基因型间的临床变量进行比较。校正年龄、性别和BMI后，社区对照组SNP276的T／T+G／T携带者比G／G携带者有着更高的LDL-c和血UA水平（P=0.014和P=0.035）。冠心病组T／T+G／T携带者比G／G携带者有着更高的TC水平（校正年龄、性别、BMI以及糖代谢状态后，P=0.042），T／T+G／T携带者FPG有高于G／G携带者的趋势（P=0.055）。不同糖代谢状态的冠心病患者基因型分布的差异无统计意义。SNP45等位基因分型成功率94.6％。冠心病组脂联素基因SNP45各基因型的频率为：T／T 46.0％，T／G 44.8％，G／G 9.2％；冠造阴性组各基因频率为T／T 47.8％，T／G44.9％，G／G 7.2％；社区对照组脂联素各基因型频率为：T／T44.6％，T／G 43.9％，G／G 11.6％。三组基因型频率和等位基因频率相仿，其差异无统计意义。冠心病组中G／G携带者TC和LDL-c浓度高于T／G和T／T携带者。267例研究对象测定了血清脂联素浓度，其中冠心病患者164例，社区对照103例，冠心病组脂联素浓度[8.0（5.9-11.3）mg／L]低于社区对照组[15.1（10.6-20.2）mg／L]（P=0.000）。脂联素基因的两个变异位点与血清脂联素水平无明显相关性。结论：我们的研究人群中冠心病患者脂联素基因SNP276的T等位基因频率高于社区健康人群，T等位基因与冠心病的危险因素血脂异常和尿酸水平相关；冠心病组与社区对照组脂联素基因SNP45各个基因型频率分布无差异，冠心病组中G／G携带者TC和LDL-c浓度高于T／G和T／T携带者；冠心病患者脂联素水平降低，脂联素浓度不受脂联素基因上述两个变异位点影响。

全文目录

摘要  4-13
  第一部分摘要  4-9
    摘要  4-6
    ABSTRACT  6-9
  第二部分摘要  9-13
    摘要  9-11
    ABSTRACT  11-13
第一部分冠心病人群代谢综合征伴随情况调查及其对预后影响  13-48
  前言  13-15
  研究对象、材料与方法  15-20
  结果  20-38
  讨论  38-42
  结论  42-43
  参考文献  43-48
第二部分脂联素基因单核苷酸多态性与冠心病及其危险因素的相关性研究  48-74
  前言  48-49
  研究对象、材料与方法  49-58
  结果  58-69
  讨论  69-71
  结论  71
  参考文献  71-74
致谢  74-75
附录Ⅰ 英文缩略词  75-77
附录Ⅱ 综述一  77-85
附录Ⅲ 综述二  85-94

冠心病人群代谢综合征伴随情况调查及其对预后影响与脂联素基因单核苷酸多态性相关研究

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