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新型β-环糊精衍生物的合成与性能

作　者: 赵明刚
导　师: 郝爱友
学　校: 山东大学
专　业: 有机化学
关键词: 羟丁基β-环糊精阳离子性β-环糊精双功能团修饰β-环糊精两亲性β-环糊精毛细管电泳胶囊
分类号: O636
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

外形似“锥筒”，腔内疏水、腔外亲水的环糊精(Cyclodextrin，CD)包括α、β、γ等，以其特有的结构在模拟酶、分子识别，以及食品、日用品、医药、化学工业和农业等众多领域深受广大科学工作者的重视。母体β-环糊精分子本身作为主体模型在具体应用中还有一定的局限性，比如β-环糊精在紫外、荧光等光谱中则是惰性的，缺少显示电子转移、光致变色等功能性基团，无法借助各种必要的光学仪器，研究其与客体分子相互作用等；另外，母体β-环糊精缺少酶体上的有效功能点，为增加其分子模拟识别(Pattern Recognization，PR)能力，使之具有酶功能，还需要在环糊精分子上引入一定基团修饰成功能性β-环糊精衍生物。此外，β-环糊精分子在水中的溶解度较小，也使其应用性受到一定的限制。为获得性能优异的β-环糊精功能主体模型和拓展其应用领域，对β-环糊精进行适当的选择性化学修饰是很有必要的。近十几年来，β-环糊精及其衍生物作为手性选择剂在毛细管电泳中用于手性药物对映体拆分发展十分迅速。其拆分原理可能是对映体分子可以根据环糊精分子空间手性环境，选择性地进入CD分子空穴，形成一种包合络合物(主—客体络合物)，然后通过电泳迁移速度差异的增加达到拆分目的。为了获得拆分的溶液中对映体分子性能更优异的环糊精分子主体模型，设计并合成了一系列的β-环糊精衍生物，如中性、阴离子性、阳离子性、双功能团修饰和两性β-环糊精衍生物等。另外，基于两亲性环糊精分子的特殊结构，该类分子以特定方式自组装得到单分子膜、多层膜、胶囊和囊泡等超分子聚集体。两亲性环糊精衍生物的超分子组装日益成为构筑纳米超分子体系的重要途径，并在材料、医学和生物领域显示出巨大的应用潜力。本论文主要由四部分组成其具体内容如下：1．中性β-环糊精衍生物羟丁基β-环糊精(HB-β-CD)的设计合成及其在毛细管电泳中的应用通过控制反应条件在β-环糊精的2位和6位羟基上首次引入羟丁基基团进行修饰，合成了6个水溶性良好的不同取代度(DS)的中性β-环糊精衍生物羟丁基β-环糊精。将合成的羟丁基β-环糊精在毛细管电泳中作为手性选择剂用于拆分酮康唑、异丙嗪、山莨菪碱、扑尔敏、普萘洛尔、肾上腺素、乙胺丁醇、苯海索、芬氟拉明9种药物，发现全部能被2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精(2-HB-β-CD DS～3.0)拆分，而且9种手性药物的分离度都比β-环糊精、2-O-(2-羟基丙基)-β-环糊精(2-HP-β-CD DS～4.0)、2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精(2-HB-β-CD DS～4.0)、6-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精(6-HB-β-CD DS～2.82)和6-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精(6-HB-β-CD DS～4.76)的分离度大，说明2-HB-β-CD(DS～3.0)是一个有潜在应用价值的手性选择剂。同时考察了2位修饰的不同取代度的羟丁基-β-环糊精对手性药物拆分的影响。发现2-HB-β-CD(DS～3.0)对手性药物酮康唑、异丙嗪、山莨菪碱、普萘洛尔、肾上腺素的拆分能力要好于2-HB-β-CD(DS～4.0)。选择羟丁基基团修饰的β-环糊精衍生物作为毛细管电泳中的手性选择剂时，需要选择取代度适当的羟丁基β-环糊精，取代度过低和过大对手性药物拆分都是有不利的。另外，还考察了6位修饰的不同取代度的羟丁基β-环糊精对手性药物拆分的影响。发现6-HB-β-CD(DS～2.82)和6-HB-β-CD(DS～4.76)对手性药物酮康唑、异丙嗪、山莨菪碱、普萘洛尔、肾上腺素、华法林和苯海索等药物的拆分能力非常弱，几乎没有拆分能力。结果发现6-HB-β-CD(DS～2.82)仅对马来酸和布洛芬有拆分能力，说明低取代的6位修饰的羟丁基β-环糊精对某些药物对映体的拆分是有利的。从结果对比来看，2位修饰的羟丁基β-环糊精比6位修饰的羟丁基β-环糊精在相同条件下对上述药物分子具有较好的选择性和拆分能力，说明2-HB-β-CD(DS～3.0)是一种性能优异的手性选择剂。2．阳离子性季胺盐型β-环糊精衍生物6-O-(羟丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精(6-O-HPTMA-β-CD，Avg．DS～1.5)和6-O-(羟丙基氯化三乙胺盐)-β-环糊精(6-O-HPTEA-β-CD，Avg．DS～2.35)的设计合成及其在毛细管电泳中的应用通过一种简便的方法通过半固相反应合成了低取代度的阳离子性季胺盐型β-环糊精衍生物6-O-(羟丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精和6-O-(羟丙基氯化三乙胺盐)-β-环糊精，该方法有效抑制副反应并提高了收率。将合成的6-O-(羟丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精化用作手性添加剂应用于毛细管电泳中，发现对萘普生、氧氟沙星、布络芬和华法林的手性拆分效果优于β-环糊精、2-O-(2-羟基丙基)-β-环糊精(2-O-HP-β-CD，Avg．DS～4.0)和高取代的6-O-(羟丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精。同时，将6-O-(羟丙基氯化三乙胺盐)-β-环糊精化用作手性添加剂应用于毛细管电泳中在水相四甲基氢氧化铵(TMA)和磷酸盐体系中对布洛芬、马来酸、普萘洛尔山莨菪碱和进行拆分，考察了6-O-HPTEA-β-CD的浓度和缓冲溶液的pH对分离度(Rs)的影响。另外，首次考察6-O-(羟丙基氯化三乙胺盐)-β-环糊精(6-O-HPTEA-β-CD，Avg．DS～2.35)作为手性添加剂应用于毛细管电泳在甲酰胺和水介质对萘普生、氧氟沙星、布络芬和华法林进行拆分地影响。3．双功能团修饰的β-环糊精衍生物的设计合成及其在毛细管电泳中的应用通过控制反应条件设计合成了11个水溶性良好的双功能团修饰的β-环糊精衍生物和2个羧烷基化β-环糊精衍生物，包括6-O-(2′-羟基丙基氯化三甲胺盐)-2-O-(2″-羟基丙基)-β-环糊精(6-O-HPTMA-2-O-HP-β-CD)、6-O-(2′-羟基丙基氯化三甲胺盐)-2-O-(2″-羟基丁基)-β-环糊精(6-O-HPTMA-2-O-HB-β-CD)、6-O-(羧甲基)-2-O-(2-羟基丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精(6-O-CM-2-O-HPTMA-β-CD)、6-O-(α-甲基羧甲基)-2-O-(2-羟基丙基氯化三乙胺盐)-β-环糊精(6-O-MCM-2-O-HPTEA-β-CD)、6-O-(2′-羟基丁基)-2-O-(2″-羟基丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精(6-O-HB-2-O-HPTMA-β-CD)、6-O-(2-羟基丙基氯化三甲胺盐)-2-O-甲基-β-环糊精(6-O-HPTMA-2-O-Me-β-CD)、6-O-(2-羟基丙基氯化三乙胺盐)-2-O-甲基-β-环糊精(6-O-HPTEA-2-O-Me-β-CD)、6-O-(δ-磺基丁基)-2-O-(2-羟基丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精(6-O-SBE-2-O-HPTMA-β-CD)、6-O-(δ-磺基丁基)-2-O-(2-羟基丙基氯化三乙胺盐)-β-环糊精(6-O-SBE-2-O-HPTEA-β-CD)、6-O-(2′-羟基丙基)-2-O-(2″-羟基丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精(6-O-HP-2-O-HPTMA-β-CD)、6-O-(2′-羟基丙基)-2-O-(2″-羟基丙基氯化三乙胺盐)-β-环糊精(6-O-HP-2-O-HPTEA-β-CD)和6-O-羧甲基-β-环糊精(6-O-CM-β-CD)和6-O-(α-甲基羧甲基)-β-环糊精(6-MCM-β-CD)。其中除6-O-羧甲基-β-环糊精之外，其余都是新的化合物，包括4个两性的β-环糊精衍生物。上述合成的双功能团修饰的β-环糊精衍生物可以作为药物载体，分子识别和潜在的手性选择剂。同时，将化合物6-O-(2′-羟基丙基氯化三甲胺盐)-2-O-(2″-羟基丙基)-β-环糊精(6-O-HPTMA-2-O-HP-β-CD)和6-O-(2-羟基丙基氯化三甲胺盐)-2-O-甲基-β-环糊精(6-O-HPTMA-2-O-Me-β-CD)作为手性选择剂在毛细管电泳用于拆分萘普生、氧氟沙星、布洛芬和华法林，发现拆分能力较弱。4．两亲性β-环糊精衍生物的设计合成及其胶囊的制备通过控制反应条件，设计并合成了12个新的2-O-(2-羟基丙基)-β-环糊精、2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精和2-O-(甲基)-β-环糊精衍生的长链烷氧基-2-羟基丙基型两亲性β-环糊精衍生物。6-O-(十二烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(2-羟基丙基)-β-环糊精(6-O-12C-HP-2-O-HP-β-CD)、6-O-(十四烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(2-羟基丙基)-β-环糊精(6-O-14C-HP-2-O-HP-β-CD)、6-O-(十六烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(2-羟基丙基)-β-环糊精(6-O-16C-HP-2-O-HP-β-CD)、6-O-(十八烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(2-羟基丙基)-β-环糊精(6-O-18C-HP-2-O-HP-β-CD)、6-O-(十二烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精(6-O-12C-HP-2-O-HB-β-CD)、6-O-(十四烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精(6-O-14C-HP-2-O-HB-β-CD)、6-O-(十六烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精(6-O-16C-HP-2-O-HB-β-CD)、6-O-(十八烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精(6-O-18C-HP-2-O-HB-β-CD)、6-O-(十二烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(甲基)-β-环糊精(6-O-12C-HP-2-O-Me-β-CD)、6-O-(十四烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(甲基)-β-环糊精(6-O-14C-HP-2-O-Me-β-CD)、6-O-(十六烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(甲基)-β-环糊精(6-O-16C-HP-2-O-Me-β-CD)、6-O-(十八烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(甲基)-β-环糊精(6-O-18C-HP-2-O-Me-β-CD)。同时，将上述合成的12个新的两亲性β-环糊精衍生物分散于水中，可以制成微胶囊结构聚集体，发现6-O-(十二烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精、6-O-(十四烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精形成的胶囊成形、分散度较好；而6-O-(十二烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(甲基)-β-环糊精则没有观察到成形较好的微胶囊结构聚集体，这主要与其自身分子结构和制备方法有关。一是β-环糊精6位柔性链的长度在一定范围内越长且取代度高，比较容易形成微胶囊结构的聚集体；二是2位取代的烷氧基链长度适当增加且取代度高有助于形成微胶囊结构的聚集体；另外，胶囊的制备时，分散介质的选择以及超声强度和分散时间也是非常重要的，影响到微胶囊结构聚集体的成形、分散度均匀性等。本论文的主要创新点如下：(1)首次设计并合成了水溶性良好的，2，6位修饰的系列新型中性β-环糊精衍生物羟丁基β-环糊精：2-HB-β-CD(Avg．DS～1.02)、2-HB-β-CD(Avg．DS～3.03)、2-HB-β-CD(Avg．DS～4.04)、6-HB-β-CD(Avg．DS～1.05)、6-HB-β-CD(Avg．DS～2.826)和6-HB-β-CD(Avg．DS～4.767)。(2)首次将上述合成的羟丁基β-环糊精衍生物在毛细管电泳中作为手性选择剂用于拆分酮康唑、异丙嗪、山莨菪碱、扑尔敏、普萘洛尔、肾上腺素、乙胺丁醇、苯海索、芬氟拉明9种药物，发现全部能被2-HB-β-CD(DS～3.0)拆分，而且9种手性药物的分离度都比β-CD、2-O-(2-HP)-β-CD(DS～4.0)、2-HB-β-CD(DS～4.0)、6-HB-β-CD(DS～3.0)和6-HB-β-CD(DS～4.0)的分离度大，说明2-HB-β-CD(DS～3.0)是一个有潜在应用价值的手性选择剂。(3)首次考察2位修饰的不同取代度的羟丁基β-环糊精对手性药物拆分的影响。发现2-HB-β-CD(DS～3.03)对手性药物酮康唑、异丙嗪、山莨菪碱、普萘洛尔、肾上腺素的拆分能力要好于2-HB-β-CD(DS～4.04)。选择羟丁基基团修饰的β-环糊精衍生物作为毛细管电泳中的手性选择剂时，需要选择取代度适当的β-环糊精衍生物，取代度过低和过大对手性药物拆分都是不利的。(4)首次考察6位修饰的不同取代度的羟丁基β-环糊精对手性药物拆分的影响。发现6-HB-β-CD(6，7)对手性药物酮康唑、异丙嗪、山莨菪碱、普萘洛尔、肾上腺素、华法林和苯海索等药物的拆分能力非常弱。6-HB-β-CD(DS～2.82)仅对马来酸和布洛芬有拆分能力，说明低取代的6位修饰的羟丁基β-环糊精对某些药物对映体的拆分是有利的。这主要与羟丁基基团的取代度的大小以及其在缓冲液中的空间排列方向有关。(5)首次以一种简便的方法通过半固相反应合成了低取代度阳离子性季胺盐型β-环糊精衍生物6-O-(羟丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精(6-O-HPTMA-β-CD，Avg．DS～1.58)和6-O-(羟丙基氯化三乙胺盐)-β-环糊精(6-O-HPTEA-β-CD，Avg．DS～2.359)，该方法有效抑制副反应并提高了收率。(6)将6-O-(羟丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精化用作手性添加剂应用于毛细管电泳中，发现对萘普生、氧氟沙星、布络芬和华法林的手性拆分效果优于β-环糊精、2-O-(2-羟基丙基)-β-环糊精(2-O-HP-β-CD，Avg．DS～4.0)和高取代的6-O-(羟丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精。(7)将6-O-(羟丙基氯化三乙胺盐)-β-环糊精用作手性添加剂应用于毛细管电泳中在水相四甲基氢氧化铵(TMA)和磷酸盐体系中对布洛芬、马来酸、普萘洛尔山莨菪碱和进行拆分，考察了6-O-HPTEA-β-CD的浓度和缓冲溶液的pH对分离度(Rs)的影响。另外，首次考察6-O-HPTEA-β-CD作为手性添加剂应用于毛细管电泳在甲酰胺和水介质对萘普生、氧氟沙星、布络芬和华法林进行拆分的影响。(8)通过控制反应条件，首次设计并合成了11个水溶性良好的双功能团修饰的β-环糊精衍生物和2个羧烷基化β-环糊精衍生物，其中包括四个两性β-环糊精衍生物。首次将化合物6-O-(2′-羟基丙基氯化三甲胺盐)-2-O-(2″-羟基丙基)-β-环糊精和6-O-(2-羟基丙基氯化三甲胺盐)-2-O-甲基-β-环糊精作为手性选择剂在毛细管电泳用于拆分萘普生、氧氟沙星、布洛芬和华法林，发现拆分能力较弱，可能是β-环糊精衍生物分子结构的复杂性和修饰双功能团取代度过大的缘故。(9)通过控制反应条件，设计并合成了12个新的2-O-(2-羟基丙基)-β-环糊精、2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精和2-O-(甲基)-β-环糊精衍生的6位修饰的长链烷氧基-2-羟基丙基型两亲性β-环糊精衍生物。将上述合成的两亲性β-环糊精衍生物分散于水中，可以制成微胶囊结构聚集体，发现6-O-(十二烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精、6-O-(十四烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精形成的胶囊成形、分散度较好；而6-O-(十二烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(甲基)-β-环糊精则没有观察到成形较好的微胶囊结构聚集体，这主要与β-环糊精衍生物自身分子结构和制备方法有关。一是β-环糊精6位柔性链的长度在一定范围内越长且取代度高，比较容易形成微胶囊结构的聚集体；二是2位取代的烷氧基链长度适当增加且取代度高有助于形成微胶囊结构的聚集体；另外，胶囊的制备时，分散介质的选择以及超声强度和时间也是非常重要的，影响到微胶囊结构聚集体的成形、分散度均匀性等。

全文目录

中文摘要  12-18
Abstract  18-24
第一章绪论  24-40
  1.1 环糊精的结构特点  24-25
  1.2 环糊精的性能  25-27
  1.3 环糊精在医药工业中的应用  27-31
  1.4 环糊精及其衍生物在毛细管电泳中的应用现状  31-35
  1.5 环糊精衍生物合成意义及修饰方法  35-38
  1.6 论文的选题和内容  38-40
第二章羟丁基β-环糊精的设计合成及其在毛细管电泳中的应用  40-65
  1 引言  40-41
  2 实验部分  41-50
    2.1 试剂和仪器  42
    2.2 2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精(2-HB-β-CD)和6-O-(2-羟基丁基)-β-环(6-HB-β-CD)的设计合成  42-46
    2.3 结果与讨论  46-50
      2.3.1 反应机理  46-47
      2.3.2 结构和取代位置的确证  47
      2.3.3 影响反应主要因素  47-48
      2.3.4 产物的薄层色谱分析  48-49
      2.3.5 平均取代度(DS)的计算  49-50
  3 羟丁基β-环糊精在毛细管电泳中的应用  50-64
    3.1 实验部分  50-52
      3.1.1 仪器设备  50
      3.1.2 试剂与样品  50-51
      3.1.3 实验方法  51-52
    3.2 结果与讨论  52-64
      3.2.1 缓冲液pH值对分离度的影响  52-55
      3.2.2 缓冲液浓度对分离度的影响  55-56
      3.2.3 环糊精衍生物浓度对分离度的影响  56-59
      3.2.4 不同取代度的2-HB-β-CD对分离度的影响  59-61
      3.2.5 不同取代度和取代位置的羟丁基β-环糊精对分离度的影响  61-64
  4 小结  64-65
第三章阳离子性β-环糊精的设计合成及其在毛细管电泳中的应用  65-90
  1 引言  65-67
  2 实验部分  67-76
    2.1 试剂和仪器  67
    2.2 6-O-(2-羟基丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精和6-O-(2-羟基丙基氯化三乙胺盐)-β-环糊精的设计合成  67-70
    2.3 结果与讨论  70-76
      2.3.1 反应机理  70-71
      2.3.2 影响反应主要因素  71-74
      2.3.3 结构和取代位置的确证  74-75
      2.3.4 产物的薄层色谱分析  75-76
  3 6-O-(2-羟基丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精和6-O-(2-羟基丙基氯化三乙胺盐)-β-环糊精在毛细管电泳中的应用  76-88
    3.1 实验部分  76-77
      3.1.1 仪器设备  76
      3.1.2 试剂与样品  76-77
      3.1.3 实验方法  77
    3.2 结果与讨论  77-88
      3.2.1 6-O-(2-羟基丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精作为手性选择剂在毛细管电泳中的应用  77-86
        3.2.1.1 6-O-HPTMA-β-CD(DS～1.5)浓度对分离度的影响  77-80
        3.2.1.2 缓冲溶液pH值对分离度的影响  80-86
      3.2.2 6-O-(2-羟基丙基氯化三乙胺盐)-β-环糊精作为手性选择剂在毛细管电泳中的应用  86-88
        3.2.2.1 6-O-HPTEA-β-CD浓度对分离度的影响  86
        3.2.2.2 缓冲液pH值对分离度的影响  86-87
        3.2.2.3 不同缓冲溶液对分离度的影响  87-88
  4 小结  88-90
第四章双功能团修饰β-环糊精衍生物的合成及其在毛细管电泳中的应用  90-117
  1 引言  90-92
  2 实验部分  92-106
    2.1 试剂和仪器  92-93
    2.2 双功能团修饰β-环糊精衍生物的设计合成  93-106
  3 结果与讨论  106-115
    3.1 反应机理  106-108
    3.2 结构和取代位置的确证  108-111
    3.3 影响反应主要因素  111-113
    3.4 产物的薄层色谱分析  113-115
  4 6-O-(2-羟基丙基氯化三甲胺盐)-2-O-(2-羟基丙基)-β-环糊精和6-O-(2-羟基丙基氯化三甲胺盐)-2-O-甲基-β-环糊精在毛细管电泳中的应用  115
  5 小结  115-117
第五章两亲性β-环糊精衍生物的合成及其微胶囊的制备  117-149
  1 引言  117-119
  2 实验部分  119-133
    2.1 试剂和仪器  119-120
    2.2 两亲性β-环糊精衍生物的设计合成  120-133
  3 两亲性β-环糊精衍生物微胶囊结构聚集体的制备  133-142
    3.1 实验部分  133
      3.1.1 试剂和仪器  133
    3.2 两亲性β-环糊精衍生物微胶囊结构聚集体的制备  133-142
  4 结果与讨论  142-147
    4.1 反应体系的选择  142-143
    4.2 结构和取代位置的确证  143-145
    4.3 微胶囊结构聚集体的制备  145-147
      4.3.1 两亲性β-环糊精衍生物形成微胶囊结构聚集体机理  145-146
      4.3.2 微胶囊形成影响因素  146-147
  5 小结  147-149
第六章总结论  149-160
第七章附录  160-188
  1.符号说明  160
  2.典型红外、核磁共振和质谱谱图  160-188
参考文献  188-199
攻读博士学位期间发表的论文  199-200
外文论文  200-212
致谢  212-213
学位论文评阅以及答辩情况  213

新型β-环糊精衍生物的合成与性能

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