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IGF-ⅡP3启动子调控腺病毒介导HSV-tk/GCV系统治疗肝癌实验研究

作　者: 周鸿科
导　师: 杨冬华
学　校: 暨南大学
专　业: 内科学
关键词: 癌，肝细胞 人胰岛素样生长因子Ⅱ P3启动子 单纯疱疹病毒-胸苷激酶基因 基因治疗
分类号: R735.7
类　型: 博士论文
年　份: 2006年
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内容摘要


肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是世界上第三大致死性肿瘤，每年死亡率超过50万人。至确诊时起，肝细胞癌患者的平均中位生存期小于12个月，且预后不佳。仅有10％～20％的HCC病人适于手术切除，其5年存活率也仅有10％～20％，大部分病人病情恶化迅速。由于许多晚期肝细胞癌病人缺乏有效的治疗手段，目前许多学者将兴趣转移到基因治疗上来。通过使用各种载体以瘤内或者血管内注射的方法，治疗基因可以转移到肿瘤部位，甚至远处组织。然而，肿瘤基因治疗同样面临一个特殊问题即转基因特异性表达于肿瘤部位问题，靶向性基因转导依然是目前基因治疗的一大障碍。转录靶向性利用一些肿瘤过表达某些特定基因，所以使用此基因特异性启动子可以驱动治疗基因达到靶向性治疗目的。 人胰岛素样生长因子Ⅱ(Insulin Like Growth Factor Ⅱ，IGF-Ⅱ)定位于染色体11p15.5，基因长约30kb，内含9个外显子和4个启动子。在机体生长发育过程中，4个不同的启动子调控IGF-Ⅱ基因转录产生6种不同的mRNA。肝脏发育过程中，IGF-Ⅱ基因的4个启动子(P1-P4)以动态方式进行调节。P3启动子在胎儿肝脏细胞中是活化的，随着分娩其活性受到抑制，在许多人类原发性肝癌中再活化。P3启动子的再活化导致IGF-Ⅱ持续表达是细胞增殖以致形成肝癌的一个重要驱动因素。这些研究表明P3启动子驱动IGF-Ⅱ的转录以自分泌和旁分泌的形式刺激肿瘤的形成。因此，IGF-Ⅱ P3启动子的调控序列可以是靶向性HCC基因治疗有效靶点，因为其可以专门作用于IGF-Ⅱ表达的肝癌细胞。 该实验中我们构建IGF-Ⅱ基因启动子P3调控腺病毒介导HSV-tk／GCV系统，并从体内外观察其对肝癌细胞靶向性杀伤作用。 本实验主要分为以下四个部分：

全文目录


摘要  7-11
ABSTRACT  11-16
前言  16-19
第一部分: 肝癌细胞中IGF-Ⅱ启动子P3活性的研究  19-26
  前言  19
  材料与方法  19-22
  结果  22-23
  讨论  23-25
  结论  25-26
第二部分: IGF-Ⅱ启动子P3调控融合基因穿梭质粒的构建及鉴定  26-45
  前言  26
  材料与方法  26-37
  结果  37-43
  讨论  43-44
  结论  44-45
第三部分: 腺病毒载体重组、纯化、鉴定和滴度测定  45-59
  前言  45
  材料与方法  45-52
  结果  52-54
  讨论  54-58
  结论  58-59
第四部分: IGF-Ⅱ P3启动子调控腺病毒介导HSV-tk/GCV系统治疗肝癌的体内外研究  59-85
  前言  59
  材料与方法  59-66
  结果  66-80
  讨论  80-84
  结论  84-85
全文结论  85-86
参考文献  86-91
致谢  91-92
缩写词中英对照  92-93
在校期间发表的论文  93-94
综述  94-101
  参考文献  100-101

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 消化系肿瘤 > 肝肿瘤
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