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液相组合合成喹喔啉醇类化合物化学库及其优化和ADME特性初探

作　者: 张亮
导　师: 刘刚
学　校: 中国协和医科大学
专　业: 药物化学
关键词: 液相合成组合合成喹喔啉骨架导向固载化试剂清洁树脂 ADME
分类号: R914
类　型: 博士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

药物先导化合物的数量是发现新药的重要基础。组合化学方法可以快速、高效地合成大量的多样性化合物，从而为先导化合物的发现提供物质基础。组合化合物库的合成包括固相组合合成和液相组合合成两种方法，二者各有优缺点。随着新的合成技术、方法、手段的发展和新的固载化试剂、催化剂的出现，液相组合合成技术得到极大发展。有机小分子杂环化合物，尤其是含氮杂环，具有广泛的生物活性，一直是有机化学家和药物化学家研究的热点之一。因含氮杂环类化合物具有“似先导物”、“似药”以及可变位点多的特点，逐渐成为组合化学的研究热点。 1，5-二氟-2，4-二硝基苯是一种蛋白交联剂，在芳香苯环上含有四个官能团，可潜在地引入多个多样性取代基团，进而可构建多种类的苯并杂环分子骨架化学库。本文以该化合物为起始原料采用液相合成和固相辅助液相平行合成方法，经过氨基酸酯、伯胺顺序定量亲核取代和苯环上间二硝基还原等步骤，“骨架导向”地构建具有多种生物学活性的含氮杂环化合物化学库。本文探索了构建化学库的关键步骤—苯环上间二硝基同时定量还原的多种反应条件，并最终确定了适用于合成化学库的Pd／C-HCOONH₄还原法。在此基础上合成了含有42个7-胺基-3，6-二取代-2-喹喔啉醇类骨架的单一化合物化学库和含有2500个1，2，7-三取代-1H-咪唑并[4，5-g]喹喔啉-6-醇类骨架的、每孔为5个化合物的混合物化学库，以及27个单一的1，2，7-三取代-1H-咪唑并[4，5-g]喹喔啉-6-醇化合物。并探索合成得到7个3，4-二氢-1H-吡嗪并[2，3-g]喹喔啉-2-酮类化合物、2个吡嗪并[2，3-g]喹喔啉-2-酮化合物，以及1个4，6，7，9-四氢-1H，3H-吡嗪并[2，3-g]喹喔啉-2，8-二酮等新化合物。为寻找先导化合物提供了一定的物质基础。 HPLC-MS联机系统可以很好的跟踪反应的进程。本文采用该联机系统对合成的库化合物进行了分析和质量控制。对于混合物化学库的分析结果表明所得五个化合物／孔的相对纯度都处于70-95％的范围内，仅有8％的产物未达到我们80％的标准。此外采用HPLC-NMR联用技术对混合物化学库中代表性孔

全文目录

摘要  5-7
ABSTRACT  7-9
第一章液相组合合成喹喔啉醇类化合物化学库  9-55
  一.前言  9-11
  二.化学库的设计  11-15
    1.7-胺基-3,6-二取代-2-喹喔啉醇(Ⅳ)化学库  12-13
    2.1,2,7-三取代-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6-醇(Ⅴ)化学库  13-15
    3.3,4-二氢-1H-吡嗪并[2,3-g]喹喔啉-2-酮(Ⅶ)类化合物  15
  三.化学库的合成  15-52
    1.结果与讨论  15-30
      1.1 7-胺基-3,6-二取代-2-喹喔啉醇(Ⅳ)化学库  15-19
      1.2 1,2,7-三取代-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6-醇(Ⅴ)化学库  19-28
      1.3 3,4-二氢-1H-吡嗪并[2,3-g]喹喔啉-2-酮(Ⅶ)类化合物  28-30
    2.实验部分  30-52
      2.1 7-胺基-3,6-二取代-2-喹喔啉醇(Ⅳ)化学库  31-42
      2.2 1,2,7-三取代-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6-醇(Ⅴ)化学库  42-47
      2.3 3,4-二氢-1H-吡嗪并[2,3-g]喹喔啉-2-酮(Ⅶ)类化合物  47-52
  四.参考文献  52-55
第二章初步活性筛选与优化、衍生化  55-87
  一.初步活性筛选  55-59
    1.小鼠腹腔巨噬细胞TNF-α生成药理模型  55-56
    2.小鼠Con A激活的脾淋巴细胞增殖活性药理模型  56-57
    3.抗肿瘤活性实验  57
    4.乙酰胆碱酯酶抑制剂模型  57-58
    5.酪氨酸激酶抑制剂模型  58
    6.小结  58-59
  二.对化合物Ⅳ-18的优化和衍生化  59-86
    1.结果与讨论  59-75
      1.1 依据同系物变换和生物电子等排合成新的类似物(Ⅳ-a)  59-60
      1.2 6-位胺基的衍生化(Ⅳ-b)  60-63
      1.3 7-位胺基的衍生化  63-75
    2.实验部分  75-86
      2.1 化合物Ⅱ-a的制备  75-76
      2.2 化合物Ⅱ-b的制备  76-81
      2.3 脲类化合物Ⅱ-c的制备  81-82
      2.4 硫脲类化合物Ⅱ-d的制备  82-83
      2.5 还原胺化类化合物Ⅱ-e的制备  83-86
  三.参考文献  86-87
第三章 ADME特性初探  87-99
  一.前言  87-88
  二.结果与讨论  88-98
    1.BBB渗透模型  88-90
    2.溶解度模型  90-91
    3.Caco-2渗透模型  91-92
    4.蛋白结合模型  92-94
    5.分布容积模型  94-95
    6.对BBB模型的简单验证  95-97
    7.小结  97-98
  三.实验部分  98
    1.硬件与软件  98
    2.计算与预测  98
  四.参考文献  98-99
总结  99-101
附图-第一章  101-131
附图-第二章  131-165
附图-第三章  165-167
综述  167-190
缩略语  190-191
致谢  191-192
研究生期间完成论文  192-193
原创性及知识产权声明  193

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