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β-淀粉样肽抑制剂的高通量筛选及阿尔茨海默症β-淀粉样肽病因学探究中新药靶的寻找

作　者: 孙丽文
导　师: 唐孝威；胡应和
学　校: 浙江大学
专　业: 生理学
关键词: 淀粉样高通量筛选阿尔茨海默症抑制剂原代培养退行性病变病因学抑制作用药靶神经细胞
分类号: R749.16
类　型: 博士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

第一章 β-淀粉样肽抑制剂的高通量筛选阿尔茨海默症(AD)是老年期发生的以进行性痴呆为特征的大脑变性疾病。由于AD形成的机制不明,现在在临床上使用或试验的药品如胆固醇抑制剂,抗炎药及胆碱酯酶抑制剂等,各针对不同的机制来治疗,最多只能使病情减轻或不再恶化,还没有可以完全治疗的药物和方法。AD细胞模型是在体外进行诱导,通过模拟AD脑中主要病变而建立的,在药理学研究中主要应用于寻找防治AD药物的作用靶位点,建立药物筛选模型,在细胞、亚细胞及分子水平上观察药物对病变的防治作用。海马及皮层与学习记忆有关,也是发生衰老变化最早部位。AD病理改变主要发生于海马和新皮层。因此选用原代培养的海马及皮层神经元作为研究AD的细胞较为理想。但原代培养神经细胞相对难度大,周期长,所以我们同时采用具有神经细胞特性,又可稳定传代的人神经母细胞瘤细胞株SH-SY5Y用于构建β-淀粉样肽(Aβ)诱导退变的模型,快速筛选β-淀粉样肽抑制剂。很多证据表明Aβ是诱导AD发生的主要病理环节,以Aβ诱导的SH-SY5Y细胞株退行性病变是老年性痴呆疾病的一个较贴近的模型。我们实验中建立了Aβ诱导的SH-SY5Y细胞株退行性病变模型用于高通量筛选Aβ抑制剂。在我们的前期筛选实验中发现了数十种天然药物对Aβ毒性有抑制作用,其中EUK提取物作用最强。对其有效成分进行分离,化合物以Aβ诱导的神经母细胞瘤株SH-SY5Y退行性病变模型继续筛选发现EUK4010对Aβ毒性有较强抑制作用。目前我们针对这个化合物已申请了其作为Aβ抑制剂用途的中国和美国专利保护。在我们的实验中,显示EUK4010对Aβ1-42诱导SH-SY5Y细胞退行性病变化具有双向作用,在一定浓度范围内,EUK4010能明显保护SH-SY5Y细胞抵制Aβ1-42的毒性作用。据报道EUK4010本身对肿瘤细胞具有诱导分化作用,在我们的实验中也发现高浓度时,EUK4010本身能抑制SH-SY5Y细胞生长,诱导分化。但在高达50μM浓度范围内EUK4010本身对原代培养的海马神经元显示没有显著的抑制作用,这与原代培养的神经

全文目录

中文摘要  4-10
英文摘要  10-15
前言  15-27
第一章 β-淀粉样肽抑制剂的高通量筛选  27-52
第二章 Aβ诱导体外培养的皮层神经元退行性病变的基因表达谱分析  52-97
第三章转染衰老标志性钙结合蛋白Rgn及神经激肽B受体Tacr3对Aβ1-42诱导PC12细胞退行性病变的保护作用  97-116
综述：阿尔茨海默病病因学的Aβ假说研究进展  116-126
参考文献  126-132
博士期间论文及成果  132-133
致谢  133-134
附图  134-155

β-淀粉样肽抑制剂的高通量筛选及阿尔茨海默症β-淀粉样肽病因学探究中新药靶的寻找

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