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人源Na（？）ve Fab抗体库的构建和抗Met抗体片断的筛选及特征鉴定

作　者: 焦永军
导　师: 管晓虹；曹伯良；冯振卿
学　校: 南京医科大学
专　业: 病原生物学
关键词: 酪氨酸激酶受体噬菌体呈现抗体库生物筛选
分类号: R392
类　型: 博士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

Met是一类酪氨酸激酶受体,其唯一的配体是肝细胞生长因子/扩散因子(Hepatocyte Growth Factor/Scatter Factor, HGF/SF)。细胞内Met首先表达为无活性的前体肽,然后经酶切割为α(Mr 45,000)和β(Mr 145,000)两个亚基,二亚基以二硫键结合为异二聚体而发挥生物学功能。α亚基位于胞外,β亚基由胞外,跨膜和胞内三个结构域组成,胞内结构域含有酪氨酸激酶区。HGF/SF与Met受体的β亚基胞外结构域结合即可激活胞内的信号通路。对于哺乳动物,HGF/SF和Met所介导的信号通路在胚胎发育中的器官形成以及成人组织损伤后的修复等生理过程申起重要作用。但HGF/SF和Met的过表达常与一些恶性肿瘤的侵袭,转移和血管生成密切相关,并预后不良。HGF/SF和Met已不仅成为恶性肿瘤的标志物,大量研究已把其确立为肿瘤治疗的靶向分子。目前广泛开展的针对HGF/SF和Met的肿瘤治疗方案包括,应用酪氨酸激酶受体的反义分子,酪氨酸激酶抑制剂,HGF/SF或/和Met拮抗剂,以及抗Met受体或抗HGF/SF的抗体等。抗人Met和HGF/SF的鼠源抗体分子已被制备,其中不少在体外实验和动物肿瘤模型中显示较强的亲和力和阻断功能,但由于鼠源单抗的异源性(如在人体多次使用可产生人抗鼠抗体而导致超敏反应)及其它一些药代动力学问题阻碍了其在人体内的应用。近年来噬菌体抗体呈现技术通过使用来自于人体免疫组织而构建抗体库,使得筛选出抗体均为全人源从而克服了上述缺点。该技术与生物筛选法的优化结合可使得筛选出的抗体分子具有良好的特异性。

全文目录

一、中文摘要  3-6
二、英文摘要  6-9
三、研究内容  9-49
  实验1、The Construction of Human Naive Fab Library  9-30
  实验2、Panning of Human Na(?)ve Fab Library and Characterization of Anti-Met Fab Fragment Generated from It  30-49
四、致谢  49-51
五、文献综述  51-83
  综述1、The Application of Engineered Antibodies for Cancer Diagnosis and Therapy  51-70
  综述2、Molecular Targeting of the Met-HGF/SF Signaling Pathways: a Useful Treatment Strategy for Cancer  70-83
六、附录  83-97
  1．Figure number 3 of experiment part Ⅰ. the sequence of 13 clones picked up from constructed Fab library  83-96
  2．Abbreviations  96-97
七、论文独创性声明  97-98
八、论文使用授权声明  98

人源Na（？）ve Fab抗体库的构建和抗Met抗体片断的筛选及特征鉴定

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