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苯并咪唑-2-甲酰胺和1，4-二氢异喹啉-3-酮类衍生物的设计合成和抗肿瘤活性筛选

作　者: 马婷
导　师: 俞永平
学　校: 浙江大学
专　业: 药物化学
关键词: 受体酪氨酸激酶 受体酪氨酸激酶抑制剂 苯并咪唑-2-甲酰胺 抗肿瘤活性 1,4-二氢异喹啉-3-酮 分子内Heck反应
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


受体酪氨酸激酶RTKs是一类具有酪氨酸激酶活性的受体,他们受配体如胰岛素、生长因子或者细胞因子等的刺激后自身磷酸化结构中的酪氨酸残基,召集并磷酸化下游信号蛋白分子,传递胞外信号至细胞质。RTKs可以激活多条重要的细胞信号传递传导通路,从而调节细胞的增殖、分化、迁移、代谢等过程。此外,酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移,肿瘤的血管生成,肿瘤的化疗抗药性密切相关。因此,以受体酪氨酸激酶为靶点进行药物研究成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。本论文第一章介绍了RTKs及其抑制剂。基于RTKs抑制剂的基础及对RTKs信号转导途径的了解,本文从多靶点抑制剂的角度考虑,设计合成了一类含有苯并咪唑-2-甲酰胺的拟肽类化合物,共136个,其中48个化合物经过MS和1HNMR表征,并对合成的苯并咪唑-2-甲酰胺拟肽类化合物进行了细胞水平抗肿瘤生物活性测试。测试结果发现,在30μmol/L浓度下,化合物对HepG2肿瘤细胞有一定的选择性抑制作用。其中6个化合物表现出较好的抑制活性,化合物4.3.7的活性最好,对HepG2的抑制率为35.6%，对KB细胞株的抑制率为12.5%以上。构效关系显示,当中间连接氨基酸为侧链有取代或芳环取代的氨基酸对细胞的抑制活性较强,第二位点以含N杂原子的芳香酸取代时活性最优。异喹啉酮是一类很重要的母核结构和药物中间体,它出现在多类具有抗肿瘤活性、抗微生物活性及抗疟原虫活性的天然化合物和药物中；同时,它还是合成谷氨酸类亚型非竞争性抑制剂的重要中间体。对异喹啉母核生物活性的研究促使研究者们去寻找更多简便高效的方法来制备此类化合物,本文介绍了利用分子内Heck关环反应高效简便地合成一类具有高度区域和空间选择性的1,4-二氢异喹啉-3-酮衍生物。同时,对该类化合物进行抗肿瘤活性筛选,筛选结果表明绝大部分化合物都具有良好的抗肿瘤活性。

全文目录


致谢  4-5
摘要  5-7
Abstract  7-11
第一章 受体酪氨酸激酶及其抑制剂  11-35
  第1节 受体酪氨酸激酶的结构  12-16
    1.1 受体酪氨酸激酶的结构  12-13
    1.2 受体酪氨酸激酶的亚家族  13-16
  第2节 受体酪氨酸激酶信号传导途径  16-21
    2.1 受体酪氨酸激酶的活化  16
    2.2 受体酪氨酸激酶信号传导途径  16-21
  第3节 受体酪氨酸激抑制剂的研究发展  21-32
    3.1 EGFR抑制剂  21-25
      3.1.1 喹唑啉衍生物  22-23
      3.1.2 杂环并嘧啶类衍生物  23-24
      3.1.3 其他结构类型  24-25
    3.2 VEGFR抑制剂  25-29
      3.2.1 2-吲哚酮类衍生物  25-26
      3.2.2 苯并咪唑类衍生物  26-27
      3.2.3 哒嗪类衍生物  27-28
      3.2.4 喹唑啉类衍生物  28
      3.2.5 其他结构类型  28-29
    3.3 作用于Ras/Raf/MAPK途径的抗肿瘤药物  29-30
      3.3.1 法尼基转移酶抑制剂  29-30
      3.3.2 Raf抑制剂  30
    3.4 作用于PI-3K/Akt途径的抗肿瘤药物  30-32
  参考文献  32-35
第二章 苯并咪唑-2-甲酰胺拟肽类的设计合成  35-81
  第1节 苯并咪唑-2-甲酰胺拟肽类的设计  35-36
    1.1 苯并咪唑母核的研究意义  35-36
    1.2 苯并咪唑-2-甲酰胺拟肽类的设计  36
  第2节 苯并咪唑-2-甲酰胺拟肽类的化学合成  36-44
    2.1 合成路线  36-38
    2.2 合成砌块的选择  38-39
    2.3 苯并咪唑-2-甲酰胺拟肽类的化学合成  39-44
  第3节 苯并咪唑-2-甲酰胺拟肽类的生物活性筛选  44-52
    3.1 MTT实验方法  44-45
    3.2 MTT法测定结果  45-50
    3.3 初步构效关系讨论  50-52
  总结  52-53
  实验部分  53-80
  参考文献  80-81
第三章 1,4-二氢异喹啉-3-酮的合成及其生物活性筛选  81-96
  第1节 异喹啉酮母核的研究意义  81-82
  第2节 4-取代的1,4-二氢异喹啉-3-酮的化学合成和条件优化  82-84
  第3节 1,4-二氢异喹啉-3-酮的抗肿瘤活性筛选  84-86
    3.1 实验方法  84-85
    3.2 构效关系讨论  85-86
  小结  86-87
  实验部分  87-95
  参考文献  95-96
部分化合物的谱图  96-104
作者简历  104

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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