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磷酸钙骨水泥/BMP复合人工骨的研制及相关研究

作　者: 孙明林
导　师: 胡蕴玉
学　校: 第四军医大学
专　业: 外科学（骨外）
关键词: 骨形态发生蛋白磷酸钙骨水泥骨移植
分类号: R318.17
类　型: 博士论文
年　份: 2001年
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内容摘要

寻找理想的骨移植材料修复临床因各种原因造成的骨缺损一直是骨科领域研究十分活跃的课题。骨形态发生蛋白（BMP）是一类具有高效成骨活性的蛋白质，因其能够异位诱导间充质细胞分化为软骨和骨细胞而形成新骨，在临床骨缺损修复中具有良好的应用前景。单独将BMP植入体内易被血液冲刷掉而不能最大限度地发挥诱导成骨活性，同时由于缺少载体的支架作用BMP也不易放置。磷酸钙骨水泥（CPC）是近年研制成功的一种具有生物学活性的新型非陶瓷型羟基磷灰石类人工骨材料。本研究参考有关文献方法自行合成了一种CPC，并根据组织工程学原理，将其作为BMP的载体，研制成既具有骨诱导活性，又具有骨传导作用的CPC/BMP人工骨材料。本研究对这一复合材料进行了系列研究，包括理化特性、生物学相容性和成骨活性等，并进行了动物骨缺损修复实验，探讨其临床实际应用的可能性。一、CPC/BMP复合人工骨的理化特性通过扫描电镜可见CPC/BMP复合物由不规则的扁平状、颗粒状和棒状晶体构成，晶体颗粒互相连接附着，之间充满均匀而又不规则的孔隙，大小约为10～50μm。经排水法测定的孔隙率为44.5％。晶体上和孔隙间均匀地附着大量的圆球形BMP颗粒，大小约为1～5μm。EDAX能谱分析表明材料主要由钙、磷、氧、氢等元素组成，钙磷原子比为1.746。复合物结晶后强度迅速开始增第四旱巨大学博士学位论文高，二小时达到极限值的 50％以上，24 ’J’时基本达到最大抗压强度，约为 sl Mpa。通过计算弹性模量可知，复合BMP后，材料的最大抗压强度略有降低，同时脆性也降低，因此机械性能优于单纯的CPC。体外实验表明CPCAsMP有一定的溶解度，并且流动的液体环境能明显地促进材料的溶解，动态溶解实验中14 天钙离子释放总量是静态试验的 17倍。CPC对药物有较好的缓释作用，体外对庆大霉素的释放可达到 20天左右，20天累计释放出复合药物总量的 gi．l％。 H、CPCAsMP复合人工骨的生物学相容性通过体外溶血试验、凝血试验，动物体内毒性试验、热原试验、肌肉刺激试验以及细胞毒试验、血清特异性抗体检测等方法观察CPCAsMP的生物学相容性和生物学安全性。结果表明材料无毒，不含致热原，体外不引起溶血反应，对凝血功能无明显影响。植入兔或小鼠肌袋内对肌肉无刺激作用，可异位诱导出新骨形成，组织学检查未见组织变性、坏死和免疫排斥反应，血清中未检测出特异性抗体。通过Mry法检测，未发现对体外培养的细胞增殖有明显的抑制作用。以上结果证明，CPC旧MP有良好的生物学相容性和生物学安全性。三、CPCffiMP t合人工骨异位诱导成骨实验将CPC骨块和CPC旧MP复合人工骨分别植入小鼠肌袋内，于不同时间取材，通过组织学切片、扫描电子显微镜观察、ALP和有机质含量测定等手段观察异位诱导成骨情况。结果表明，CPC无骨诱导活性。CPCSMP植入1周有大量软骨细胞形成，2周出现编织骨，4周编织骨向小梁骨转变，有造血骨髓组织出现，8周材料变得不均匀，内部出现团块状的小颗粒，有崩解现象，16 周有成熟的小梁骨出现，材料被分割成小的团块，体积较植入初期明显变小。 ALP测定结果与组织学观察的新骨形成情况基本一致，术后1周后CPCfBMP 组ALP显著升高，4周达到最高值，为 168 U几。CPC／BMP植入2周，标本中有机质含量升高，说明有新骨的形成，16周有机质含量从22％增加为39％。扫描电镜观察与组织学观察结果相符，均证明CPCSMP复合人工骨有较强的第3页第四军医大学博士学位论文异位诱导成骨能力，同时新骨的形成伴随着材料的缓慢降解。四、CPCffiMP复合人工骨修复兔挠骨缺损实验采用兔挠骨干15mm节段性骨／骨膜缺损模型，实验组骨缺损处分别植入 CPC或 CPC／BMP，空白对照组骨缺损处旷置。术后 2、4、8、16和 24周分别取材，通过组织切片、扫描电镜、血清钙、磷和 ALP检测等方法观察新骨形成情况，同时用X线检查、骨密度测量、无机质含量和生物力学测定手段综合评价材料的骨修复能力和降解情况。研究发现，CPC组材料植入4周有少量新骨出现，8周编织骨出现，24周新骨与材料结合紧密并部分长入材料。空白对照组24周髓腔封闭，形成骨不连。CPC／BMP植入2周大量间充质细胞分化，在材料与骨端之间出现一层软骨细胞，4周软骨细胞继续增生并向编织骨分化， 8周小梁骨出现，16周新骨长入材料并与之相互分割包裹，24周骨缺损骨性连接，新骨进行结构改建，材料内部形态结构明

全文目录

1．缩写词  3-4
2．中文摘要  4-7
3．英文摘要  7-10
4．前言  10-11
5．文献回顾  11-41
  5．1 BMP及其骨诱导作用  11-22
  5．2 BMP载体材料的研究和应用现状  22-30
  5．3 CPC研究和应用进展  30-41
6．实验研究  41-94
  6．1 CPC/BMP复合人工骨的制备和理化性能研究  41-52
  6．2 CPC/BMP复合人工骨的生物相容性研究  52-57
  6．3 CPC/BMP复合人工骨异位诱导成骨试验  57-69
  6．4 CPC/BMP复合人工骨修复兔桡骨缺损试验  69-94
7．讨论  94-102
8．小结  102-103
9．参考文献  103-119
10．致谢  119-120
11．附录：在读期间发表论文和参加学术会议  120

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