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遗传变异与精神疾病的关联分析

作　者: 赵倩
导　师: 贺林
学　校: 上海交通大学
专　业: 生物化学与分子生物学
关键词: 精神分裂症 重性抑郁症 双相情感障碍 关联分析 GRIN2B DTNBP1 拷贝数变异
分类号: R749
类　型: 博士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


精神分裂症,双相情感障碍与重性抑郁症是三种常见的精神疾病,发病率高,给患者及其家属带大极大的痛苦。作为典型的受到遗传因素与环境共同影响的复杂遗传疾病,遗传因素对精神分裂症的影响占了大约73–90%,对双相情感障碍的影响大约为62%~80%,对重性抑郁症的影响大约为37%。近年来关于多基因遗传病的分子遗传学研究,大多是选择SNP遗传标记,并逐步趋向于超大规模的全基因组关联分析(Genome-wide Association Study, GWAS)。谷氨酸能神经递质系统是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质系统。NMDA受体是一类内源性离子类谷氨酸受体。GRIN2B基因编码NMDA受体亚基2B(NR2B)。DTNBP1编码dysbindin蛋白,dysbindin蛋白存在于谷氨酸类神经元的突触前轴突中,在海马组织中大量表达。在中国汉族人群中,我们对480个双相情感障碍症患者以及480个对照中选取GRIN2B与DTNBP1与双相情感障碍进行关联分析。我们的实验结果支持GRIN2B是双相情感障碍的一个风险致病基因。对于DTNBP1我们的实验数据表明选取的SNPs标记以及单倍型分析在患者和对照中没有显著差异。此外,在全基因组内发现的拷贝数变异作为新型的遗传标记,在复杂疾病的遗传研究中逐步引起了大家的注意。在精神分裂症中,多项研究结果表明罕见拷贝数变异在病人中的频率显著高于正常人,多个拷贝数变异位点被证实与精神分裂症,自闭症等精神疾病相关。我们通过对2131个精神分裂症患者、1317个重性抑郁症患者、1448个双相情感障碍症患者以及1783个正常人进行拷贝数筛查,通过Affymetrix 500k芯片,Affymetrix SNP6.0芯片,多重连接探针扩增法(MLPA)以及定量PCR实验相互验证,确认了一个罕见拷贝数变异15q11在患者中的频率显著高于正常人。在本论文的工作中,我们得出GRIN2B是中国汉族人群中双相情感障碍的一个风险因素,以及15q11.2的拷贝数变异是精神分裂症和重性抑郁症的一个共病风险因素。近年来,以芯片技术和新一代测序技术为代表的分子遗传学新技术的革命性进步,为研究者对复杂疾病的遗传学研究打开了新的局面。技术的发展将会帮助我们更深入的认识精神疾病的遗传机理。

全文目录


摘要  4-6
Abstract  6-12
第一章 背景知识篇  12-44
  第一节 复杂遗传疾病  12-30
    1 复杂疾病的遗传学研究  12-30
      1.1 如何衡量遗传因素在复杂疾病中的作用：家系、双生子和寄养子研究  13-17
        1.1.1 家族聚集性  13-15
        1.1.2 双生子研究  15-16
        1.1.3 领养研究  16-17
      1.2 复杂疾病遗传学研究中使用的基本工具和方法  17-30
        1.2.1 基因组上的遗传标记  17-19
        1.2.2 连锁分析  19-20
        1.2.3 关联分析  20-22
        1.2.4 全基因组关联分析与大规模关联分析实验设计理论  22-23
        1.2.5 单倍型图谱（HapMap）  23-24
        1.2.6“常见疾病常见变异”(common-disease/common-variant,CD/CV)假说  24
        1.2.7 拷贝数变变异检测方法  24-29
        1.2.8 拷贝数变变异的多态性与表型的关联分析  29-30
  第二节 精神分裂症与情感性精神障碍  30-44
    1 精神分裂症  30-36
      1.1 精神分裂症概述  30-31
      1.2 精神分裂症的病因学假说  31-36
        1.2.1 谷氨酸神经递质系统的缺陷假说  32-33
        1.2.2 多巴胺假说  33-34
        1.2.3 其他神经递质相关假说  34
        1.2.4 精神分裂症病因假说相关神经递质间的联系  34-36
        1.2.5 精神分裂症的神经发育假说  36
    2 双相情感障碍与重性抑郁症  36-39
      2.1 情感性精神障碍概述  36-37
        2.1.1 双相情感障碍  37
        2.1.2 重性抑郁症  37
      2.2 情感性精神障碍的神经递质假说  37-39
        2.2.1 5-羟色胺（5-HT）假说  37-38
        2.2.2 去甲肾上腺素（NE）假说  38
        2.2.3 多巴胺(DA)假说  38-39
        2.2.4 乙酰胆碱假说  39
        2.2.5 GABA假说  39
    3 精神分裂症与精神性情感障碍  39-40
    4 精神分裂症与情感性精神障碍的分子遗传学研究  40-42
      4.1 精神分裂症  40-41
      4.2 情感性精神障碍  41-42
    5 精神疾病的内表型研究  42-44
第二章 实验部分  44-94
  第一节 GRIN2B与DTNBP1 与双相情感障碍在中国汉族人群中的关联分析  44-65
    1 候选基因及遗传标记的选择选择  44-48
      1.1 GRIN2B  44-45
      1.2 DTNBP1  45-48
    2 材料和方法  48-55
      2.1 样品信息  48-49
      2.2 血样采集及DNA提取  49-50
      2.3 多态性遗传标记的选取与基因分型  50-52
      2.4 统计分析  52-55
        2.4.1 Hardy-Weinberg平衡  52
        2.4.2 卡方比较  52-53
        2.4.3 比数比和置信区间  53
        2.4.4 D’值的估计  53-54
        2.4.5 单倍型频率的估计  54
        2.4.6 统计效力的计算  54-55
    3 实验结果  55-59
    4 讨论  59-65
      4.1 GRIN2B  59-63
      4.2 DTNBP1  63-65
  第二节 拷贝数变异与精神分裂症、情感性精神障碍在中国汉族人群中的关联分析  65-88
    1 拷贝数变异的位点筛选  65-69
    2 材料和方法  69-80
      2.1 样品信息  69-70
      2.2 血样采集及DNA提取  70-71
      2.3 拷贝数变异的检测  71-80
        2.3.1 Affymetrix 500K/SNP6.0 芯片  71-73
        2.3.2 实时PCR实验  73-77
        2.3.3 多重连接探针扩增法  77-80
    3 实验结果  80-87
      3.1 实验结果的质量控制与拷贝数检测  80-85
        3.1.1 Affymetrix 500K/SNP6.0  80-82
        3.1.2 实时PCR  82-83
        3.1.3 多重连接探针扩增法  83-85
      3.2 拷贝数变异与精神分裂症、抑郁症  85-87
    4 讨论  87-88
  第三节 总结与展望  88-94
参考文献  94-106
攻读博士学位期间的学术论文目录  106-108
致谢  108-111

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中图分类: > 医药、卫生 > 神经病学与精神病学 > 精神病学
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