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早发精神分裂症神经网络连接障碍的磁共振研究以及重性精神疾病DNA拷贝数变异分析

作　者: 唐劲松
导　师: 陈晓岗；刘春宇
学　校: 中南大学
专　业: 精神病与精神卫生学
关键词: 早发精神分裂症默认网络功能连接 BOLD信号 DTI 白质拷贝数变异精神分裂症双相情感障碍重性抑郁症
分类号: R749.3
类　型: 博士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

第一部分早发精神分裂症神经网络连接障碍的磁共振研究目的:采用血氧依赖水平的功能磁共振(BOLD—fMRI)磁共振技术,探讨早发精神分裂症静息状态下脑默认网络功能连接情况;采用弥散张量成像(DTI)磁共振技术,探讨早发精神分裂症脑白质完整性情况。方法:采用第四版美国精神障碍诊断与统计手册(DSM-Ⅳ)诊断标准和CCMD-3诊断标准的早发性精神分裂症患者和年龄、性别、教育程度匹配的对照组进行静息状态下fMRI检查和DTI检查。共41例患者和42例正常人完成了MRI扫描,排除头动导致的数据质量问题,进入统计分析的fMRI部分早发精神分裂症病人26例(13女13男),健康对照28例(15女13男);DTI部分早发精神分裂症病人33例(16女17男),健康对照组33例(16女17男)分别对fMRI和DTI数据进行分析。采用功能连接分析方法,提取静息状态下默认网络,在病例组和对照组中分别计算默认网络各脑区两两间的功能连接,比较各连接在两组之间的差异。以默认网络为感兴趣区,比较两组间全脑与默认网络间的功能连接的差异。从DTI数据中提取全脑所有体素(voxel)的FA(fractional anisotropy)值,采用基于体素的分析方法(Voxel-based analysis,VBA)对早发精神分裂症组和对照组进行分析。结果:1.fMRI研究通过种子点网络分析提取了静息状态下默认网络,默认网络共包含13个脑区:楔前叶/后扣带回、双侧额上回、尾状核、腹侧中内侧前额叶、腹侧中内侧前额叶、双侧外侧项叶、双侧颞下回、左侧海马旁回、小脑扁桃体和右侧下半月小叶。早发精神分裂症组在默认网络存在5条异常连接。其中3条连接表现为连接增强:腹侧中内侧前额叶-右侧颞下回(p=0.0078)、腹侧中内侧前额叶-左侧外侧顶叶(p=0.0091)、腹侧中内侧前额叶-背侧中内侧前额叶(p=0.0163)。2条连接表现为连接减弱:右侧外侧顶叶-小脑扁桃体(p=0.0223)、左侧额上回-右侧下半月小叶(p=0.0294)。默认网络与其他脑区的功能连接分析发现,早发精神分裂症组默认网络与双侧额下回框部功能连接增强。2.DTI早发精神分裂症患者的右侧尾状核、右侧前扣带回、右侧额中回、左侧额上回、左侧顶下小叶、左侧下丘脑/海马区的白质FA值较正常对照组低;未见患者组白质FA值显著高于对照组的区域。结论:1.本研究首次报道早发精神分裂症组病人存在默认网络功能的异常。在网络内部,默认网络的连接异常主要为连接增强(与小脑部分的默认网络连接异常表现为连接减弱),网络连接的异常的部位主要涉及中内侧前额叶;网络作为整体与其他脑区直接也存在连接异常,主要表现在与双侧额下回框部的功能连接增强。早发精神分裂症的默认网络连接障碍可能是导致精神分裂症内向性思维、妄想等思维障碍的病理基础之一。2.早发精神分裂症存在广泛的脑白质完整性异常,异常脑区主要涉及前额叶和皮层下脑区神经网络相关脑区,以及顶下小叶。说明早发精神分裂症病人存在广泛的解剖连接障碍。第二部分重性精神疾病基因组DNA拷贝数变异分析目的:了解重性精神疾病基因组DNA拷贝数变异情况,探讨拷贝数变异位点与重性精神疾病的关系方法:研究样本为美国Stanley医学中心所提供的重性精神疾病和对照组的脑组织标本,样本包括50个精神分裂症病人,49个双相情感障碍病人,15个重性抑郁和49个对照,常规方法提取DNA。采用Affymetrix 5.0 SNP基因芯片对所有样本进行全基因组DNA拷贝数变异检测。采用Partek软件包对杂交信号进行处理。首先利用对照组样本生成拷贝数变异的参考基线,将所有样本的基因芯片杂交信号根据拷贝数变异参考基线进行标准化,然后采用隐性马尔可夫模型(HMM)检测基因组中的拷贝数变异位点,并规定每个拷贝数变异位点必须包括3个以上连续探针。同时对LOH和等位基因信号比率进行检测,作为拷贝数变异位点的补充信息。结果:在163个样本中共检测到2524个CNVs(1246位点),其中常染色体2502个(1226位点),X染色体22个(20位点),人均CNVs15.5个。2524个CNVs中,1148个为杂合拷贝缺失,562个为纯合拷贝缺失,814个为拷贝增加。CNVs长度介于89bp-29Mb之间,长度中位数为31K,在9号染色体处发现3个超长CNVs,长度接近30MBps,其中2个位于精神分裂症病人,一个位于双相情感障碍病人。所有CNVs中906个为孤本(singleton)CNVs,1618个为非孤本(non-singleton)CNVs。与已知CNVs数据库比较,156个CNVs为新CNVs。对频率＞5%的43个常见CNVs与疾病进行关联分析,发现CNV-304与精神分裂症存在临界相关(simulation P=0.002,Bonferroni P=0.086)。2524个CNV中有1087个位点对已知基因产生了影响,其中35个基因为病例组所特有,这些病例组特有的基因主要与细胞生长和分化、免疫反应、癌症和生殖疾病相关。结论:在精神分裂症病人和双相情感障碍病人的9号染色体区域检测到3个超长CNVs;通过关联分析,我们发现CNV-304与精神分裂症存在临界关联;通过对受CNVs影响基因进行分析,发现35个基因仅在病例组中存在,这些基因可能为重性精神疾病的重要候选基因。此小样本分析中的结果暂不能结论CNV与重性精神疾病的明确相关,得到的候选区域和基因有待大样本研究证实。

全文目录

中文摘要  3-7
ABSTRACT  7-14
第一部分早发精神分裂症神经网络连接障碍的磁共振研究  14-43
  第一章前言  14-22
    1 概述  14-15
    2 精神分裂症神经连接障碍假说  15
    3 静息状态脑活动和功能连接  15-19
    4 脑解剖连接与脑白质 DTI研究  19-22
  第二章早发精神分裂症患者默认网络连接研究  22-36
    1 方法  22-26
      1.1 研究对象  22
      1.2 临床评定  22-23
      1.3 图像采集  23
      1.4 磁共振图像的预处理  23-24
      1.5 基于功能连接的默认网络分析  24-26
    2 结果  26-31
    3 讨论  31-35
    4 结论  35-36
  第三章早发精神分裂症脑白质完整性研究  36-43
    1 方法  36-37
      1.1 研究对象  36
      1.2 磁共振检查方法  36-37
      1.3 统计分析  37
    2 结果  37-38
    3 讨论  38-42
    4 结论  42-43
第二部分重性精神疾病基因组DNA拷贝数变异分析  43-66
  第一章前言  43-49
    1 重性精神疾病概述  43
    2 人类基因组拷贝数变异研究进展  43-46
      2.1 拷贝数变异的概念  43-44
      2.2 拷贝数变异的分析方法  44-46
    3 人类基因组拷贝数变异研究发现  46-48
    4 拷贝数变异与遗传疾病的研究  48-49
  第二章重性精神疾病的全基因组拷贝数变异分析  49-66
    1.方法  49-51
      1.1 研究对象  49
      1.2 寡核苷酸基因组芯片  49
      1.3 数据处理  49-51
    2 结果  51-61
    3 讨论  61-65
    4 结论  65-66
参考文献  66-77
综述  77-90
致谢  90-92
攻读博士期间发表的学术论文及奖励  92

早发精神分裂症神经网络连接障碍的磁共振研究以及重性精神疾病DNA拷贝数变异分析

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