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磺酸酯参与的若干交叉偶联反应研究及其在类天然小分子合成中的应用

作　者: 张亮
导　师: 吴劼
学　校: 复旦大学
专　业: 有机化学
关键词: 过渡金属催化交叉偶联反应芳基磺酸酯甲磺酸酯芳基硼酸芳基氟硼酸钾铑催化氮杂环卡宾芳基硅烷类天然产物香豆素喹啉酮吡咯酮呋喃酮喹啉 Friedl(a ¨)nder关环 Lewis酸催化三氯化铁高氯酸镁 Lewis酸-表面活性剂组合催化剂水相反应位点选择性生物活性测试抑制剂
分类号: O621.25
类　型: 博士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

过渡金属催化的交叉偶联反应是形成碳-碳键、碳-杂键等化学键最重要的方法之一。该方法通常以卤化物和三氟甲磺酸酯作为亲电试剂,和各种有机金属试剂在过渡金属催化剂的作用下发生偶联。经过三十多年的发展,过渡金属催化的交叉偶联反应已经被广泛应用于天然产物和药物合成,功能材料的制备等领域。近年来,芳基磺酸酯和甲磺酸酯参与的交叉偶联反应日益受到关注。和传统的亲电试剂相比,这类化合物易于合成,比较稳定,操作简便,成本低廉,底物范围也较广。另一方面,由于不易活化,实现这类化合物的转化具有很大的创新意义,也是对有机化学家的很大挑战。本论文的主要研究目标是发展芳基磺酸酯和甲磺酸酯参与的新型交叉偶联反应方法学,并将这些方法用于合成结构多样的具有生物活性的类天然小分子化合物。全文分为五部分,各部分内容如下:第一部分:前言。主要综述了过渡金属催化的芳基磺酸酯和甲磺酸酯参与的交叉偶联反应的研究进展,并介绍了类天然小分子化合物合成以及若干具有生物活性的天然产物骨架。第二部分:反应方法学研究。主要研究了芳基磺酸酯或甲磺酸酯在不同过渡金属催化下与有机硼试剂、有机硅试剂形成联二芳烃的交叉偶联反应。1.研究了对甲苯磺酸芳基酯与芳基氟硼酸钾的Suzuki交叉偶联反应。选择合适的大体积、富电子有机膦配体,带有吸电子基团或给电子基团的对甲苯磺酸芳基酯都可以发生高效的反应。研究结果表明该反应体系的官能团兼容性也较好。2.成功实现了铑/氮杂环卡宾催化的芳基磺酸芳基酯与芳基硼酸的交叉偶联反应。在对多种配体进行系统筛选后,我们发现氮杂环卡宾优于有机膦配体。该反应体系的成功不仅表明了铑金属催化交叉偶联反应的显著效用,也是对现有的基于有机膦配体的钯、镍催化体系的有益补充。3.率先报道了首例钯催化的芳基磺酸芳基酯和甲磺酸酯与芳基硅烷的Hiyama交叉偶联反应。该反应体系大为拓展了此类反应亲电试剂的范围。醋酸钯和XPhos所组成的催化体系,在TBAF的存在下,可以促使多种芳基磺酸芳基酯以及甲磺酸芳基酯与不同芳基硅烷发生高效反应,生成预期的交叉偶联产物。这一崭新的反应方法对过渡金属催化的交叉偶联反应研究具有重大意义。第三部分:反应方法学合成应用。利用上述发展的反应方法对若干天然产物骨架进行衍生修饰,合成了一系列类天然小分子化合物。1.应用Pd（PPh₃）₄催化的对甲苯磺酸烯基酯与芳基氟硼酸钾的Suzuki交叉偶联反应合成了多个4-芳基香豆素和喹啉酮的学位论文">喹啉酮类化合物。该方法结合了对甲苯磺酸酯和氟硼酸钾各自的优势,不仅底物适用性较广,而且反应条件温和。2.应用铑催化的对甲苯磺酸烯基酯与芳基硼酸或芳基氟硼酸钾Suzuki交叉偶联反应合成了一系列类天然小分子化合物,包括:4-芳基香豆素,喹啉酮,呋喃酮和吡咯酮类化合物。报道了第一例铑催化的对甲苯磺酸酯和芳基氟硼酸钾之间的交叉偶联反应,进一步扩大了铑催化Suzuki反应的有机金属试剂的范围。3.发展了一种位点选择性可控的双偶联反应策略。这一崭新的策略为精确合成多样化的3,4-二取代香豆素,特别是不对称的3,4-二取代香豆素提供了一个简便的方法。南于该方法可以串联不同的化学转化,所以对于通过多种反应生成多样化的类天然小分子化合物具有重大意义。第四部分:多取代喹啉化合物的合成。鉴于喹啉化合物显著的生物活性,我们还发展了以FeCl₃或Mg（ClO₄）₂为催化剂的温和、简便、高效的多取代喹啉合成方法。我们还进一步应用Lewis酸-表面活性剂组合催化剂实现了水相中Friedl（a|¨）nder关环反应。该反应体系为合成多取代喹啉化合物提供了一条优势明显的路线:不需要有害酸、碱以及苛刻的反应条件,而且在温和条件下应用很少量的催化剂都可以得到优秀的反应产率。因为反应在水相中进行,所以对环境友好,实验操作简便。第五部分:实验部分。实验操作及产物表征。在获得上述结构多样的类天然小分子化合物后,通过特定生物活性筛选测试（国家新药筛选中心）,我们发现了一个良好的PTP1B抑制剂,IC₅₀值为4.65μM。对该化合物的结构优化工作正在进行中。

全文目录

中文摘要  4-6
英文摘要  6-8
第一部分前言  8-39
  第一章过渡金属催化的交叉偶联反应简介  8-10
  第二章芳基磺酸酯和甲磺酸酯参与的交叉偶联反应  10-32
    第一节与格氏试剂的偶联反应  10-14
    第二节与有机硼试剂的偶联反应  14-21
    第三节与有机锌试剂的偶联反应  21-23
    第四节与有机锡试剂的偶联反应  23-25
    第五节与有机错试剂的偶联反应  25-26
    第六节与碳一碳双键的Heck反应  26
    第七节与烯醉的偶联反应  26-27
    第八节与末端炔的偶联反应  27-29
    第九节形成碳一氮键的偶联反应  29-32
  第三章类天然小分子化合物的合成  32-34
    第一节从“天然产物”到“类天然产物”化合物  32-33
    第二节若干具有生物活性的天然产物骨架简介  33-34
  第四章论文选题  34-35
  参考文献  35-39
第二部分反应方法学研究  39-67
  第一章钯催化的对甲苯磺酸芳基酯与芳基氟硼酸钾的Suzuki反应  39-47
    第一节研究背景  39
    第二节把催化的富电子对甲苯磺酸芳基醋与芳基氟硼酸钾的Suzuki反应  39-43
    第三节把催化的贫电子对甲苯磺酸芳基醋与芳基氛硼酸钾的Suzuki反应  43-45
    第四节本章小结  45-47
  第二章铑/氮杂环卡宾催化的芳基磺酸芳基酯的Suzuki反应  47-54
    第一节研究背景  47-48
    第二节锗催化对甲苯磺酸醋与芳基硼酸偶联反应体系中配体的筛选  48-50
    第三节锗鹰杂环卡宾催化的芳基磺酸芳基醋与芳基硼酸的交叉偶联反应  50-53
    第四节本章小结  53-54
  第三章钯催化的芳基磺酸芳基酯和甲基磺酸芳基酯的Hiyama反应  54-67
    第一节研究背景  54-55
    第二节把催化的芳基磺酸芳基醋与芳基硅烷的Hiyama反应  55-60
    第三节把催化的甲磺酸芳基醋与芳基硅烷的Hiayma反应  60-63
    第四节本章小结  63-64
    参考文献  64-67
第三部分反应方法学合成应用  67-90
  第一章 4-芳基香豆素、喹啉酮的学位论文">喹啉酮、吡咯酮、呋喃酮类化合物的合成  67-76
    第一节应用钯催化的芳基氟硼酸钾的Suzuki反应  67-69
    第二节应用铑催化的芳基硼酸的Suzuki反应  69-72
    第三节应用铑催化的芳基氟硼酸钾的Suzuki反应  72-76
  第二章 3,4-二取代香豆素类化合物的合成  76-87
    第一节研究背景  76
    第二节把催化的位点选择性交叉偶联反应合成,34一二取代香豆素  76-87
  参考文献  87-90
第四部分多取代喹啉化合物的合成  90-102
  第一章研究背景  90-91
  第二章 FeCl_3催化的Friedl(a|¨)nder喹啉合成反应  91-94
  第三章 Mg(ClO_4)_2催化的Friedl(a|¨)nder喹啉合成反应  94-96
  第四章 Lewis酸-表面活性剂组合催化剂催化的水相中喹啉合成反应  96-100
  参考文献  100-102
第五部分实验部分  102-153
  第一章实验通则  102-103
  第二章把催化的芳基磺酸芳基酪与芳基氟硼酸钾交叉偶联反应的实验操作  103-110
  第三章锗碱杂环卡宾催化的芳基磺酸芳基醋Suzuik偶联反应的实验操作  110-114
  第四章把催化的芳基磺酸醋和甲磺酸醋iHyama偶联反应的实验操作  114-119
  第五章应用把催化的芳基氛硼酸盐suuzik反应合成4一芳基香豆素等化合物的实验操作  119-125
  第六章应用锗催化的对甲苯磺酸醋与芳基硼酸Szuuik反应合成 4一芳基香豆素等化合物的实验操作  125-129
  第七章应用锗催化的对甲苯磺酸醋与芳基氟硼酸钾Suzuik反应合成4一芳基香豆素等化合物的实验操作  129-131
  第八章应用位点选择性的双偶联反应合成,34一二取代香豆素类化合物的实验操作  131-144
  第九章 Fee一3或Mg(e一04):催化的Fried一菠nder哇琳合成反应的实验操作  144-147
  第十章 Lewis酸一表面活性剂组合催化剂催化的哇琳合成反应的实验操作  147-149
  参考文献  149-153
全文总结  153-155
发表论文清单  155-157
致谢  157-158

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