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阿托伐他汀调控Notch信号通路促进脑创伤大鼠脑血管再生和神经修复的实验研究

作　者: 王彬
导　师: 张建宁
学　校: 天津医科大学
专　业: 外科学
关键词: 阿托伐他汀 Notch 内皮祖细胞 血管发生 创伤性脑损伤
分类号: R651.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


目的：研究阿托伐他汀(Atorvastatin)应用对脑创伤大鼠(Traumatic Brain Injury, TBI)脑血管生成相关神经功能、空间学习记忆能力的修复作用,并从细胞和分子水平探索其调控机制。方法：选用Wistar雄性大鼠,随机分为假手术组、脑创伤+生理盐水组、脑创伤+Atorvastatin治疗组。其中脑创伤+Atorvastatin治疗组伤后立即给予Atorvastatin (mg/kg/day),连续给予14天,盐水治疗组同时给予等量生理盐水,持续同样时间。分别于伤后第1、4、7、14、21天利用改良神经损伤评分法(Modified Neurological Severity Scores, mNSS)对三组大鼠分别评分,评定其行为学功能；再于伤后第21—25天,利用水迷宫评定其学习记忆功能恢复的情况。30只大鼠于伤后3小时、6小时、1天、4天、7天、14天、21天、25天从大鼠眼球后静脉丛取血约1ml,利用流式细胞仪测定循环血中的EPC数量。另取51只大鼠分成假手术组、脑创伤+生理盐水组、脑创伤+Atorvastatin治疗组,于1、4、7、14、21天断头法处死后即刻取脑组织采用免疫组化染色、Real-time PCR、Western Blotting等技术评定脑组织血管新生和Notch信号表达变化。结果：mNSS评分结果显示,与生理盐水治疗组比较,阿托伐他汀治疗组大鼠于伤后第14、21、25天其行为学功能得到明显改善(P<0.05)。水迷宫检测发现,阿托伐他汀治疗组大鼠伤后24和25天的象限百分率明显比生理盐水治疗组大鼠升高(P<O.05),与假手术组相比较,脑创伤后大鼠循环血中内皮祖细胞数量表现为用药后3小时下降,然后开始逐步升高,6小时达到峰值(P<0.05),后逐渐回到正常水平；与生理盐水治疗对照组组比较,同一个时间点的阿托伐他汀治疗组的脑创伤大鼠的循环血内皮祖细胞水平明显升高,并于治疗7天后达高峰(P<0.05),后逐渐下降,但仍然维持在一个较高水平一直持续到伤后21天以上。与假手术组相比较,脑创伤后盐水组、阿托伐他汀组创伤区周围及伤侧海马14、21天MVD均高于于假手术组(P<0.05)；阿托伐他汀治疗组伤后14天和21天创伤区周围及伤侧海马DG各时间点MVD与盐水组相比较均不同程度升高,有统计学意义(P<0.05)。免疫组化染色、Real-time PCR、western blot均发现脑创伤大鼠Notch信号通路的表达变化多样,其中Notchl,Jagged1在伤后分别出现表达高峰,运用阿托伐他汀后Notch 1, Jaggedl均不同程度表达升高,DLL4表达降低。结论：阿托伐他汀明显增强创伤性脑损伤大鼠骨髓内皮祖细胞的动员,促进脑创伤区周围及海马区周围的血管新生,改善脑创伤大鼠行为学功能和学习及记忆功能,脑创伤大鼠存在Notch信号通路的表达变化,阿托伐他汀可明显调控Notch信号通路的表达变化,Notch信号通路的变化与TBI后继发性神经血管损伤与神经功能缺失及改善相关,调控Notch信号通路的表达可能成为促进脑创伤后血管修复和神经再生与修复的新思路。

全文目录


中文摘要  4-6
Abstract  6-10
缩略语/符号说明  10-12
前言  12-15
  研究现状、成果  12-13
  研究目的、方法  13-15
一、Atorvastatin促进TBI大鼠神经功能修复并增强TBI大鼠循环血EPCs的动员、促进脑血管生成  15-33
  1.1 对象和方法  15-22
    1.1.1 实验动物、试剂和仪器  15
    1.1.2 实验方法  15-22
    1.1.3 统计学分析  22
  1.2 结果  22-26
    1.2.1 大体病理和HE观察结果  22-23
    1.2.2 mNSS评分和水迷宫结果  23-24
    1.2.3 流式测定结果  24-25
    1.2.4 微血管计数结果  25-26
  1.3 讨论  26-31
    1.3.1 内皮祖细胞的动员的作用  26-27
    1.3.2 脑外伤后EPCs的动员  27-28
    1.3.3 EPCs在血管再生和疾病研究的重要意义  28-30
    1.3.4 阿托伐他汀对大鼠实验性脑创伤后EPCs的动员  30
    1.3.5 阿托伐他汀对脑创伤大鼠学习记忆能力的改善作用  30-31
  1.4 小结  31-33
二、阿托伐他汀调控Notch信号通路的表达  33-59
  2.1 对象与方法  33-40
    2.1.1 实验动物、主要仪器  33
    2.1.2 实验方法  33-40
    2.1.3 统计学处理  40
  2.2 结果  40-52
    2.2.1 实时荧光定量PCR检测Notch信号通路的表达  40-46
    2.2.2 Western blot检测蛋白质表达变化  46-48
    2.2.3 组织免疫荧光双标  48-52
  2.3 讨论  52-58
  2.4 小结  58-59
结论  59-60
参考文献  60-68
发表论文和参加科研情况说明  68-69
综述  69-79
  综述参考文献  75-79
致谢  79

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