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PDGF-D在乳腺癌进展、转移及化疗药物运输中的作用和机制研究

作　者: 刘洁琼
导　师: 杨竹林；Rakesh K.Jain；Lei Xu
学　校: 中南大学
专　业: 普外科
关键词: 血小板源生长因子-D 血小板源生长因子β受体 乳腺癌 基因克隆 肿瘤生长 转移 丝裂原激活的蛋白激酶 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 SDF-1α/CXCR4 肿瘤异常血管正常化 药物运输 化疗
分类号: R737.9
类　型: 博士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


第一章PDGF-D在乳腺癌组织中的表达研究及过表达PDGF-D乳腺癌细胞株的建立目的：检测乳腺癌组织及各种乳腺癌细胞株中PDGF-D(血小板源生长因子-D)的表达情况及建立过表达PDGF-D的乳腺癌细胞株。方法：应用免疫组织化学染色方法检测乳腺良恶性肿瘤组织阵列切片中的PDGF-D表达水平；运用RT-PCR方法检测各种人类乳腺癌细胞株中PDGF-D和PDGFRβ的mRNA表达情况；体外克隆出人全长PDGF-D cDNA并转染至人乳腺癌细胞株MDA-MB-231中,应用RT-PCR和蛋白质印迹确定其稳定过表达。结果：PDGF-D在正常乳腺组织及良性乳腺肿瘤中不表达或低表达,在乳腺癌组织中高表达。单因素相关性分析表明PDGF-D与孕激素受体及HER-2表达正相关(P<0.01)。RT-PCR结果显示MCF-7、MDA-MB-231、MDA-MB-468、BT474四种人类乳腺癌细胞株中均表达PDGF-D和PDGFRP。RT-PCR及蛋白质印迹确定了克隆的PDGF-D在MDA-MB-231细胞中的稳定过表达,并证实过表达PDGF-D能激活PDGFRP信号通路系统。结论：PDGF-D在乳腺癌组织和细胞株中高表达；在乳腺癌MDA-MB-231细胞株中过表达PDGF-D能激活其PDGFRβ使其发挥生物学功能。第二章PDGF-D对乳腺癌生长和转移的作用及其机制研究目的：确定PDGF-D在乳腺癌生长和转移中的作用及其作用机制。方法：建立过表达PDGF-D及下调表达PDGF-D乳腺癌动物模型,应用活体荧光成像仪追踪肿瘤生长及淋巴结转移情况；应用PDGF受体阻断剂格列卫处理231和231-PDGFD带瘤裸鼠而确定两种肿瘤的生长抑制情况。利用免疫荧光染色检测肿瘤细胞增生和凋亡和肿瘤组织CXCR4表达情况,运用蛋白质印迹检测肿瘤的MAPK和Akt信号通路的活化情况。利用CXCR4阻断剂研究PDGF-D作用机制。结果：过表达PDGF-D促进乳腺癌生长和淋巴结转移,而下调PDGF-D抑制乳腺癌生长及淋巴结转移；药物阻断PDGF-D能明显抑制231-PDGFD肿瘤生长,但对231肿瘤生长无影响。PDGF-D通过MAPK和Akt通路而促进肿瘤细胞增生及抑制细胞凋亡,PDGF-D通过激活SDF-1α/CXCR4趋化因子通路而促进淋巴结转移。结论：PDGF-D能促进乳腺癌生长和淋巴结转移,其机制可能是激活MAPK和Akt通路促进癌细胞增生和抑制细胞凋亡,及活化SDF-1α/CXCR4趋化因子通路。第三章PDGF-D对化疗药物运输的影响及其机制目的：确定PDGF-D在乳腺癌裸鼠模型中对化疗药物运输的影响。方法：运用免疫荧光双染检测肿瘤血管的血管旁细胞覆盖率；建立乳腺癌肿瘤窗口模型,从而应用多光子激光扫描显微镜分析肿瘤血管的形态及直径。应用荧光阿霉素及FITC标记的凝集素研究阿霉素在肿瘤中的运输情况及化疗效果。结果：231-PDGFD肿瘤的血管旁细胞覆盖率明显高于231肿瘤,多光子激光扫描显微血管图像显示231肿瘤血管形态是典型的不正常增粗及曲折的血管,而231-PDGFD肿瘤的血管直径减小,形态趋向正常血管。阿霉素渗透实验显示其在231-PDGFD肿瘤中的血管渗透性更强。且阿霉素能更有效地抑制231-PDGFD肿瘤生长及淋巴结转移。结论：PDGF-D能使裸鼠原位乳腺癌动物模型的肿瘤血管正常化,并有效促进化疗药物在肿瘤中的运输及疗效。

全文目录


中文摘要  4-7
Abstract  7-12
符号说明  12-13
第一章 PDGF-D在乳腺癌组织中的表达研究及过表达PDGF-D乳腺癌细胞株的建立  13-23
  1. 材料和方法  13-18
    1.1 实验材料  13-15
    1.2 实验方法  15-18
  2. 结果  18-21
    2.1 PDGF-D在正常乳腺组织及良性乳腺肿瘤中的表达情况  18-20
    2.2 PDGF-D和PDGFRβ在四种人类乳腺癌细胞株中的表达情况  20
    2.3 PDGF-D在转染的MDA-MB-231细胞中的表达情况及过表达PDGF-D能激活PDGFRβ  20-21
  3. 讨论  21
  4 小结  21-23
第二章 PDGF-D对乳腺癌生长和转移的作用及其机制研究  23-40
  1. 材料和方法  23-29
    1.1 实验材料  23-24
    1.2 实验方法  24-29
  2. 结果  29-37
    2.1 乳腺癌细胞中过表达PDGF-D促进肿瘤的生长的情况  29
    2.2 乳腺癌细胞中过表达PDGF-D促进肿瘤的淋巴结转移的情况  29-31
    2.3 下调乳腺癌细胞中PDGF-D基因的表达抑制肿瘤的生长和淋巴结转移情况  31-32
    2.4 PDGF受体阻断剂抑制乳腺肿瘤生长情况  32-33
    2.5 MDA-MB-231,231-Mock及231-PDGFD细胞在体外的增生情况  33-34
    2.6 PDGF-D通过激活MAPK和Akt信号通路促进肿瘤细胞的增生和抑制细胞凋亡  34-36
    2.7 PDGF-D与CXCR4/SDF-1α趋化因子反应轴在促进乳腺癌淋巴结转移中的关系  36-37
  3. 讨论  37-39
  4. 小结  39-40
第三章 PDGF-D对化疗药物运输的影响及其机制  40-48
  1. 材料和方法  40-42
    1.1 实验材料  40-41
    1.2 实验方法  41-42
  2. 结果  42-46
    2.1 PDGF-D与血管旁细胞覆盖率的关系  42-43
    2.2 PDGF-D对乳腺癌血管直径和形态的影响  43-44
    2.3 PDGF-D对阿霉素在乳腺癌中的运输及血管渗透作用及其疗效的影响  44-46
  3. 讨论  46-47
  4. 小结  47-48
参考文献  48-52
综述一  52-65
  参考文献  61-65
综述二  65-90
  参考文献  78-90
致谢  90-91
攻读博士学位期间的主要研究成果  91-93

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 泌尿生殖器肿瘤 > 乳腺肿瘤
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