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PUMA、P-gp和GST-π在宫颈鳞癌患者新辅助化疗前后癌组织中的表达

作　者: 王利君
导　师: 王武亮
学　校: 郑州大学
专　业: 妇产科学
关键词: 宫颈癌 新辅助化疗 p53上调凋亡调控因子(PUMA) P糖蛋白(P-gp) 谷胱苷肽S-转移酶π(GST-π)
分类号: R737.33
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


背景和目的：宫颈癌(cervical cancer)是全球妇女恶性肿瘤中仅次于乳腺癌的最常见的恶性肿瘤,近年来发病年龄呈现明显的年轻化倾向,且发病率有上升趋势。早期宫颈癌主要采取手术治疗的方式,晚期主要采用放射治疗。但是对于局部肿瘤较大和有微转移的中晚期年轻患者,为缩小肿瘤体积,降低肿瘤临床分期,增加手术机会,保留卵巢和阴道功能,20世纪80年代临床上开始试用新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NACT)。NACT是指在采取局部治疗(手术或放疗)前进行的系统性的辅助性细胞毒性药物治疗,又称先期化疗或术前化疗。目前,多项研究均支持了NACT在局部晚期宫颈癌治疗中的有效性。紫杉类和铂类药物静脉联合化疗是目前宫颈癌术前化疗最常用方案,患者耐受性好,有很好的临床反应。但并非所有患者均对化疗敏感。对化疗不敏感的患者实施NACT,不仅延误了手术时机,加重了患者的经济负担,而且化疗药物的毒副反应会加重病情。因此寻找化疗敏感的生化指标,预测患者对化疗的敏感性,对宫颈癌的治疗具有重要意义。肿瘤是一种以细胞增殖分化与细胞死亡之间平衡失调为特征的疾病,因此细胞凋亡在肿瘤的发生、发展和消亡中起着重要作用。许多化疗药物正是通过诱导细胞凋亡来实现其细胞毒性作用的,是化疗有效的主要机制；而宫颈癌NACT无效的主要原因是多药耐药。一直以来,化疗与反映肿瘤生物学行为的标志物之间的关系都是研究的热点,因此有关NACT与细胞凋亡和多药耐药间的关系也成为目前的研究焦点。PUMA (p53 up-regulated modulator of apoptosis, p53上调凋亡调控因子)是2001年报道发现的具有快速强大促凋亡作用的p53下游基因,是Bcl-2家族中的一贝。PUMA以p53依赖和p53不依赖两条通路诱导凋亡P-gp (P糖蛋白)是多药耐药基因MDR1的表达产物,为ATP依赖型药物外排泵。它利用ATP水解释放的能量将抗癌药物从细胞内转运至细胞外,使细胞内药物有效浓度减低,从而导致耐药性的产生,其表达水平与耐药程度呈正相关。GST是一种多功能药物代谢酶,有五种类型：α、μ、θ、π及膜结合微粒。其中GST-π与肿瘤细胞的多药耐药关系最为密切。GST-π可通过催化方式降解药物,来减弱化疗药物对肿瘤的杀伤作用,非特异性GST-π的结合作用可协助药物通过P-gp形成的药物排流泵,或通过酶结合方式将抗癌药物从体内排出,从而造成肿瘤细胞耐药。本实验通过免疫组化法对化疗前后宫颈鳞状细胞癌(鳞癌)组织中凋亡相关基因PUMA和多药耐药相关基因表达产物P-gp、GST-π的检测,比较化疗前后PUMA、P-gp和GST-π三种因子在宫颈鳞癌细胞死亡过程中的表达情况,及其相互之间的关系。探讨宫颈鳞癌中PUMA、P-gp和GST-π三种因子与新辅助化疗敏感性、疗效之间的关系,为宫颈鳞癌NACT寻找一种新的预测化疗敏感性和评价疗效的指标。对象和方法：采用免疫组织化学染色法检测50例行TC方案静脉化疗的子宫颈鳞癌患者癌组织中化疗前后PUMA、P-gp和GST-π的表达,并对这三种因子的表达之间的关系、三种因子表达与临床疗效间的关系进行研究。免疫组化实验步骤按试剂说明书的程序进行。50例患者年龄为26到53岁,平均年龄为39.8岁。其中大于35岁者38例,小于等于35岁者12例。临床分期为Ⅰb2期17例,Ⅱa1期16例,Ⅱa2期10例,Ⅱb期7例。病理分级为高分化25例,中分化16例,低分化9例。该50例患者均无化疗禁忌,所有标本均经病理证实。采用SPSS17.0统计分析软件对实验数据进行合理的统计和分析。以α=0.05作为检验标准。结果：150例宫颈鳞癌患者中46例对NACT有反应,其中7例为临床完全缓解,39例为临床部分缓解。总有效率为92%,其余4例表现为病情稳定。不同的临床分期和病理分级与NACT疗效无显著相关性(P>0.05)。2宫颈鳞癌组织中PUMA、P-gp和GST-π表达的部位分别在细胞核和(或)细胞浆、细胞浆和(或)胞膜、细胞浆和(或)细胞核中。NACT前,PUMA在有效组中的阳性表达强度高于无效组,差异有统计学意义(P<0.05)；而P-gp和GST-π在有效组中的阳性表达强度均低于无效组,差异有统计学意义(P<0.05)3 NACT有效组和无效组,化疗后PUMA、P-gp和GST-π的阳性表达强度均较化疗前高,差异有统计学意义(P<0.05)。4经相关性检验化疗前后宫颈鳞癌组织中PUMA与P-gp、PUMA与GST-π的表达呈负相关。结论：1紫杉醇-卡铂方案的静脉化疗对宫颈鳞癌疗效较好。宫颈鳞癌临床病理特征与NACT疗效无关。2宫颈鳞癌组织中PUMA的高表达和P-gp、GST-π的低表达有望成为NACT敏感的筛选指标。3紫杉醇-卡铂方案有可能是通过上调胞核和(或)胞浆中PUMA的表达来达到抗肿瘤作用的。4在NACT中,P-gp和GST-π有可能对细胞凋亡起负调节作用。

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 泌尿生殖器肿瘤 > 女性生殖器肿瘤 > 子宫肿瘤
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