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卡铂长循环热敏脂质体研究

作　者: 亓晓温
导　师: 梅兴国
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药剂学
关键词: 卡铂脂质体热敏释药率抑瘤率
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

目前,癌症仍然是严重威胁人们生命的主要疾病之一,癌症引起的死亡人数超过了艾滋病、肺结核和疟疾的总和。据估计,2007年全球新增癌症病例1200多万,死亡760万,相当于每天有20000人死于癌症。由于人口增长和老龄化的问题,2050年全球新增癌症病例将超过2700万,死亡人数也将达到1750万。去年美国由于肿瘤造成的损失超过2063亿美元,其中约782亿美元为直接的治疗花费,其余的1281亿美元为由于丧失劳动力造成的间接损失。在治疗肿瘤方面,由于抗肿瘤药物的毒副作用而严重限制了其在肿瘤治疗中的使用。将脂质体应用在肿瘤的治疗研究中是一个重大突破,脂质体可以提高药物稳定性、降低药物毒性、使药物具有缓释性和肿瘤的靶向性。抗肿瘤药物脂质体在肿瘤组织的积累,主要取决于肿瘤组织毛细血管的渗漏和药物从脂质体中的释放。尽管这是一个巨大进步,但在肿瘤治疗领域中,载药脂质体并没有显著的临床疗效。这主要是由于虽然肿瘤组织的药物总浓度有所提高(包括游离药物和脂质体中包裹的药物),然而游离药物的浓度却很低。若要显著的抑制肿瘤细胞,必须提高肿瘤组织中游离药物的浓度。一般而言,药物浓度由微循环的清除率和脂质体的释药率决定。因此,降低清除率或提高释药率可以增加肿瘤局部游离药物的浓度。长循环热敏脂质体(Long-circulating thermosensitive liposomes, LTL)是一种新型脂质体,不仅可降低网状内皮系统对脂质体的清除,而且还能通过对肿瘤局部加热,使药物在肿瘤部位大量释放,从而提高肿瘤组织游离药物的浓度,增加药物的抑瘤效果。目的:本研究选取抗肿瘤药物卡铂作为模型药物,制备成卡铂长循环热敏脂质体(Carboplatin long-circulating thermosensitive liposomes, CLTL),通过局部热疗的方法提高游离药物在肿瘤部位的浓度,从而提高疗效。内容与方法:以包封率和粒径分布作为主要评价指标,进行卡铂长循环热敏脂质体的处方筛选和工艺研究;对最优处方进行放大试验和重现性试验,考察处方工艺的重现性和工业化生产的可行性;进行稳定性试验,考察脂质体的稀释稳定性、过滤稳定性及贮藏稳定性;在体外采用水浴加热的方法,考察卡铂长循环热敏脂质体在42℃加热条件下的热敏释药行为以及不同温度加热条件下的释药率;通过建立Lewis肺癌荷瘤小鼠进行药效学试验,考察卡铂长循环热敏脂质体的抑瘤活性。结果:通过正交试验确定了卡铂长循环热敏脂质体的最佳处方组合,使用放大工艺制备的脂质体平均粒径为100.93nm±2.59nm,跨距为0.39±0.03,包封率大于90%;用0.22μm滤膜过滤后漏药率低于0.7%,说明过滤稳定性良好,为脂质体终产品的过滤除菌提供依据;用5%葡萄糖溶液进行1000倍稀释后漏药率为0.19%,具有很好的稀释稳定性,为临床使用奠定了基础;长期放样试验结果表明,卡铂长循环热敏脂质体在4℃避光条件下放置6个月后粒径没有变化,且漏药率为0.24%,说明脂质体在该条件下十分稳定;体外热敏释药试验结果显示,所制备的卡铂长循环热敏脂质体在37℃条件下加热128min后释药率为1.9%,而在42℃条件下加热1min就可以释放出83%的药物,具有良好的热敏释药特性;Lewis肺癌荷瘤小鼠抑瘤率试验结果显示,与生理盐水组相比,卡铂长循环热敏脂质体组的抑瘤率达到了80%,具有较高的抑瘤活性。结论:本研究所制备的卡铂长循环热敏脂质体制备工艺稳定性好,具有良好的过滤稳定性和稀释稳定性。体外试验表明脂质体具有良好的热敏释药特性,体内初步研究显示脂质体具有良好的热靶向性,提高了药物的抑瘤效果。

全文目录

摘要  3-5
Abstract  5-9
第一章绪论  9-23
  1.1 肿瘤  9-11
  1.2 抗肿瘤药物  11-12
  1.3 脂质体  12-15
  1.4 长循环热敏脂质体  15-17
  1.5 卡铂  17-20
  参考文献  20-23
第二章卡铂长循环热敏脂质体的处方前研究  23-38
  材料与仪器  23-24
  2.1 方法学的建立  24-34
  2.2 包封率计算方法  34-35
  2.3 讨论  35
  2.4 小结  35-36
  参考文献  36-38
第三章卡铂长循环热敏脂质体的处方设计及工艺研究  38-51
  材料与仪器  38-39
  3.1 卡铂理化性质研究  39-40
  3.2 制备工艺研究  40-43
  3.3 处方研究  43-45
  3.4 分离游离药研究  45-46
  3.5 最优处方验证  46
  3.6 讨论  46-48
  3.7 小结  48-49
  参考文献  49-51
第四章卡铂长循环热敏脂质体的理化性质研究  51-64
  材料与仪器  51-52
  4.1 脂质体外观考察  52
  4.2 粒径分布考察  52-53
  4.3 pH 考察  53
  4.4 稳定性考察  53-57
  4.5 体外热敏释放特性考察  57-59
  4.6 讨论  59-61
  4.7 小结  61-62
  参考文献  62-64
第五章卡铂长循环热敏脂质体的药效学初步研究  64-77
  材料与仪器  64-65
  5.1 预试验  65-70
  5.2 荷瘤小鼠模型建立  70-71
  5.3 试验分组  71
  5.4 抑瘤试验  71-73
  5.5 讨论  73-74
  5.6 小结  74-75
  参考文献  75-77
致谢  77-78
相关研究领域文献综述  78-82
个人简历  82

卡铂长循环热敏脂质体研究

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