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黄酮衍生物CDKs抑制剂的合成与构效关系

作　者: 马继刚
导　师: 张世轩
学　校: 大连理工大学
专　业: 药物工程
关键词: 黄芩素有机胺衍生物 CDKs抑制剂 构效关系
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要


蛋白激酶调节许多重要的生物机制,包括新陈代谢,细胞生长、增殖、分化和凋亡。很多疾病都与蛋白激酶细胞信号转导的异常有关。人类基因编码中600多种蛋白激酶已被发现,其中细胞周期素依赖性蛋白激酶（Cyclin Dependent Kinases,CDKs）是控制细胞循环与增殖过程重要调节者,已成为筛选抗癌药物的靶点。黄酮类化合物广泛存在于自然界中,具有多种生物活性,但是生物活性较弱。本文通过对天然黄酮化合物进行结构修饰,探讨对细胞周期素依赖性蛋白激酶活性抑制及其构效关系。本文采用Mannich反应合成了一系列黄酮类衍生物,运用荧光共振能量转移技术（FRET）对CDK1/Cyclin B的抑制活性进行了评价。结果显示:8位含氮黄芩素衍生物具有较强的抑制活性,其中,8-二甲胺基亚甲基黄芩素,8-吡咯烷基亚甲基黄芩素和8-六氢吡啶基亚甲基黄芩素的抑制活性(IC501.05-1.28μM)是黄芩苷的(IC5014.36μM)的14倍,8-甲基哌嗪基亚甲基黄芩素,8-吗啉基亚甲基黄芩素和8-硫吗啉基亚甲基黄芩素的抑制活性(IC500.27-0.38μM)与Flavopiridol(IC500.30μM)相当,是黄芩苷的50倍。构效关系研究结果表明:（1）8位含氮取代基的存在与位置对CDK1/Cyclin B的抑制活性起到了至关重要的作用,且随着杂原子数目增多,以及脂水分配系数降低,活性增强,这是由于N原子占据了CDK1/Cyclin B的ATP结合口袋中氨基结合区;（2）4位羰基,5位酚羟基,7位酚羟基所构成的酸性基团是必需的,酚羟基的缺失以及甲基化都会影响到抑制活性,6位增加酚羟基,活性增强,这是由于该组酸性基团占据了CDK1/Cyclin B的ATP结合口袋中磷酸结合区;（3）2位为疏水取代基团是必需基团,卤素等疏水性基团的引入,使活性增加,而羟基等亲水基团的引入,可使活性消失,这种脂溶性基团是ATP所不具有的,它可能与CDK1/Cyclin B的疏水性口袋结合,导致其构型发生改变。本文设计合成的17个含氮黄酮衍生物,其中8个化合物未见文献报道。从22个化合物筛选中,得到6个活性较高的黄酮有机胺类CDKs抑制剂,其中8-甲基哌嗪亚甲基黄芩素为本课题首次设计并合成,有望成为一种新型的CDKs抑制剂。

全文目录


摘要  4-5
Abstract  5-9
引言  9-10
1 概述  10-26
  1.1 蛋白激酶抑制剂  10-12
  1.2 天然黄酮类化合物  12-13
  1.3 黄酮衍生物的研究进展  13-23
    1.3.1 黄酮A环8位衍生物  13-19
    1.3.2 黄酮A环7位衍生物  19-20
    1.3.3 黄酮A环6位衍生物  20
    1.3.4 黄酮B环衍生物  20-21
    1.3.5 黄酮C环衍生物  21-22
    1.3.6 其它衍生物  22-23
  1.4 蛋白激酶抑制剂的筛选方法  23-25
  1.5 本文研究的主要内容  25-26
2 黄酮衍生物的合成与表证  26-48
  2.1 材料与仪器  26-27
    2.1.1 原料与试剂  26-27
    2.1.2 仪器设备  27
  2.2 黄芩素及其衍生物制备与表征  27-35
    2.2.1 黄芩苷的精制  27
    2.2.2 黄芩苷甲酯  27-28
    2.2.3 黄芩素  28
    2.2.4 黄芩素Mannich碱衍生物的制备通法  28-29
    2.2.5 8-二甲胺基亚甲基黄芩素  29-30
    2.2.6 8-吡咯烷基亚甲基黄芩素  30
    2.2.7 8-六氢吡啶基亚甲基黄芩素  30-31
    2.2.8 8-吗啉基亚甲基黄芩素  31-32
    2.2.9 8-硫吗啉基亚甲基黄芩素  32
    2.2.10 8-甲基哌嗪基亚甲基黄芩素  32-34
    2.2.11 结果与讨论  34-35
  2.3 4′-甲氧基-6′-羟基查耳酮衍生物的制备与表征  35-43
    2.3.1 4′-甲氧基-6′-羟基查耳酮  35-36
    2.3.2 6′-羟基-4′-甲氧基查耳酮Mannich碱制备通法  36
    2.3.3 3′-二甲胺基亚甲基-4′-甲氧基-6′-羟基查耳酮  36-37
    2.3.4 5′-二甲胺基亚甲基-4′-甲氧基-6′-羟基查耳酮  37-38
    2.3.5 3′-吡咯烷基亚甲基-4′-甲氧基-6′-羟基查耳酮  38-39
    2.3.6 3′-六氢吡啶基亚甲基-4′-甲氧基-6′-羟基查耳酮  39
    2.3.7 3′-吗啉基亚甲基-4′-甲氧基-6′-羟基查耳酮  39-40
    2.3.8 3′-硫吗啉基亚甲基-4′-甲氧基-6′-羟基查耳酮  40-41
    2.3.9 3′-甲基哌嗪基亚甲基-4′-甲氧基-6′-羟基查耳酮  41-42
    2.3.10 结果讨论  42-43
  2.4 槲皮素Mannich碱衍生物的制备与表征  43-47
    2.4.1 8-二甲胺基亚甲基槲皮素  43-44
    2.4.2 8-六氢吡啶基亚甲基槲皮素  44-45
    2.4.3 8-吗啉基亚甲基槲皮素  45-46
    2.4.4 8-甲基哌嗪基亚甲基槲皮素  46
    2.4.5 结果与讨论  46-47
  2.5 小结  47-48
3 黄酮化合物对CDK1/Cyclin B的抑制活性评价  48-55
  3.1 试剂  48
  3.2 测定方法  48
  3.4 JC_(50)的计算  48-54
  3.5 小结  54-55
4 构效关系分析  55-60
  4.1 D环  55-58
  4.2 A环  58
  4.3 B环  58
  4.4 结果与讨论  58-60
结论  60-61
参考文献  61-64
附图1 质谱谱图  64-66
附图2 核磁谱图  66-70
附图3 红外谱图  70-71
攻读硕士学位期间发表学术论文情况  71-72
致谢  72-73

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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