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2/3-烷硫基-5-邻羟基苯基唑类化合物的合成及抑菌活性

作　者: 朱姗姗
导　师: 卢俊瑞
学　校: 天津理工大学
专　业: 应用化学
关键词: 3-烷硫基-5-邻羟基苯基-4H-1,2,4-三唑 2-烷硫基-5-邻羟基苯基-1,3,4-噁二唑 2-烷硫基-5-邻羟基苯基-1,3,4-噻二唑合成表征抑菌活性构效关系
分类号: O626.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

近年来,有关邻羟基二苯醚和唑类抗菌剂的抗菌机理和生物信息学研究表明,邻羟苯基分子片段对FabI、InhA基因等病原体靶标有良好亲合性,是邻羟基二苯醚类分子产生抗菌作用的关键结构;许多唑类化合物对HIV-TR、羊毛甾醇14α-去甲基化酶等病原体靶标显示出较强亲合性和特异性。为此,本文根据生物活性叠加原理,将"邻羟苯基"分子片断分别与"1,2,4-三唑"、"1,3,4-噁二唑"、"1,3,4-噻二唑"合理组装,设计合成了3-烷硫基-5-(邻羟基苯基)-4H-1,2,4-三唑、2-烷硫基-5-(邻羟基苯基)-1,3,4-噁二唑和2-烷硫基-5-(邻羟基苯基)-1,3,4-噻二唑三类共计36个未见文献报道的化合物,并对其抑菌活性进行了测试。首先,水杨酸甲酯与水合肼反应生成水杨酰肼,然后,水杨酰肼分别与硫氰酸铵、盐酸反应生成5-(2-羟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮;与二硫化碳反应生成5-(2-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫酮;与二硫化碳、浓硫酸反应生成5-(2-羟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-硫酮;最后,在碱性条件下与卤代苯乙酮、氯苄、碘甲烷发生亲电取代反应生成3-烷硫基-5-(邻羟基苯基)-4H-1,2,4-三唑、2-烷硫基-5-(邻羟基苯基)-1,3,4-噁二唑和2-烷硫基-5-(邻羟基苯基)-1,3,4-噻二唑三类目标化合物。研究表明,由于1,3,4-噻二唑环的1位硫原子的电负性<1,2,4-三唑环的4位氮原子<1,3,4-噁二唑环的1位氧原子,导致巯基上电子云密度发生依次降低,亲电取代反应活性表现为5-(2-羟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-硫酮<5-(2-羟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮<5-(2-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫酮。此外,亲电试剂上的取代基对亲电取代反应也有重要影响,采用氯代苯乙酮为亲电试剂时,苯环上取代基至钝反应的顺序为:4-NH2>4-OCH3>2,4-CH3>4-CH3>4-Br >4-Cl;采用氯苄为亲电试剂时,苯环上取代基至钝反应的顺序为:H>4-F >2-F >3-F;采用溴代、碘代试剂为亲电试剂,有利于提高亲电取代反应。化合物结构均经1H NMR、IR等表征确认。抑菌测试表明,质量浓度为0.01%时,三类目标化合物对白色念珠菌、大肠杆菌的抑菌率均高达90%,具有强抑菌活性;对金黄色葡萄球菌的抑菌率高达80%,具有一定的抑菌活性,尤其是苯乙酮环上有Cl、Br取代的化合物对大肠杆菌、白色念珠菌和金黄色葡萄球菌的抑菌活性均达95～100%,是极具开发潜力的抗真菌、抗革兰氏阴性菌化合物。构效分析表明,唑环结构对化合物的抗菌活性影响很大,对白色念珠菌、大肠杆菌的抑菌活性,一般表现为噁二唑类化合物>三唑类化合物>噻二唑类化合物,但对金黄色葡萄球菌的抑菌活性,一般表现为噻二唑类化合物>三唑类化合物>噁二唑类化合物;三类化合物分子中,连接两个芳香片断的桥基对化合物的抑菌活性有重要影响,以-SCH2CO-为桥基的化合物的抑菌活性,普遍高于以-SCH2-为桥基的化合物,说明引入羰基能够提高化合物的抑菌活性;苯环上的取代基对化合物的抑菌活性有重要影响,苯环上引入Cl、Br有利于提高化合物的抑菌活性。

全文目录

摘要  5-6
Abstract  6-10
第一章文献综述  10-27
  第一节三唑类化合物的应用研究进展  10-21
    1.1 三唑类化合物的分类  10-15
      1.1.1 三唑硫酮类化合物  10-11
      1.1.2 三唑并噻二唑类化合物  11-12
      1.1.3 三唑并噻二嗪类化合物  12-13
      1.1.4 三唑并喹唑啉类化合物  13
      1.1.5 其它三唑类化合物  13-15
    1.2 三唑类化合物的合成  15-17
      1.2.1 1,2,4-三唑类化合物的合成  15-16
      1.2.2 1,2,3-三唑类化合物的合成  16-17
    1.3 三唑类化合物的作用机制  17-20
      1.3.1 杀菌作用机制  17-19
      1.3.2 基团性质对活性的影响  19-20
      1.3.3 立体异构对生物活性的影响  20
    1.4 三唑类化合物的发展及应用  20-21
  第二节 1,3,4-噁二唑类化合物的应用研究进展  21-23
    2.1 1,3,4-噁二唑类化合物的合成  22-23
  第三节 1,3,4-噻二唑类化合物的应用研究进展  23-25
    3.1 1,3,4-噻二唑类化合物的合成  23
    3.2 1,3,4-噻二唑类化合物的应用  23-25
  第四节 2/3-巯基-5-邻羟苯基-唑类化合物的研究进展  25-26
  第五节邻羟基二苯醚类化合物在抗菌、抗病毒领域的发展  26-27
第二章化合物及其合成路线设计  27-30
  2.1 化合物的设计  27-28
  2.2 中间体的合成路线设计  28-29
  2.3 目标化合物解析  29-30
第三章 3-硫醚-5-邻羟基苯基-4H-1,2,4-三唑类化合物的合成、表征及生物活性研究.  30-45
  3.1 实验仪器和药品  30-31
  3.2 3-硫醚-5-邻羟基苯基-4H-1,2,4-三唑类化合物(A)的合成路线  31-32
  3.3 3-硫醚-5-邻羟基苯基-4H-1,2,4-三唑类化合物(A)的合成  32-35
    3.3.1 水杨酰肼的合成  32
    3.3.2 5-(2-羟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成  32
    3.3.3 2-溴-1-苯基乙酮的制备  32-33
    3.3.4 2-氯-1-(4’-氯苯基)乙酮的制备  33
    3.3.5 3-硫醚-5-邻羟基苯基-4H-1,2,4-三唑类化合物(A1~A12)的合成  33-35
  3.4 生物活性测试  35-36
    3.4.1 实验原料  35
    3.4.2 抑菌实验方法  35-36
  3.5 结果与讨论  36-45
    3.5.1 化合物的合成分析  36-38
    3.5.2 目标化合物的波谱特征与结构分析  38-42
    3.5.3 化合物生物活性及构效关系探讨  42-45
第四章 2-硫醚-5-邻羟苯基-1,3,4-噁二唑类化合物的合成、表征及生物活性研究  45-57
  4.1 实验仪器和药品  45
  4.2 2-硫醚-5-邻羟苯基-1,3,4-噁二唑类化合物(B)的合成路线  45
  4.3 2-硫醚-5-邻羟苯基-1,3,4-噁二唑类化合物(B)的合成  45-48
    4.3.1 5-(2-羟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫酮的合成  45-46
    4.3.2 2-硫醚-5-邻羟苯基-1,3,4-噁二唑类化合物(81~812)的合成  46-48
  4.4 生物活性测试  48
  4.5 结果与讨论  48-57
    4.5.1 化合物的合成方法分析  48-50
    4.5.2 目标化合物的波谱特征与结构分析  50-53
    4.5.3 化合物生物活性及构效关系探讨  53-57
第五章 2-硫醚-5-邻羟基苯基-1,3,4-噻二唑类化合物的合成、表征及生物活性研究  57-68
  5.1 实验仪器和药品  57
  5.2 2-硫醚-5-邻羟基苯基-1,3,4-噻二唑类化合物(C)的合成路线  57
  5.3 2-硫醚-5-邻羟基苯基-1,3,4-噻二唑类化合物(C)的合成  57-60
    5.3.1 5-(2-羟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-硫酮的合成  57-58
    5.3.2 2-硫醚-5-邻羟苯基-1,3,4-噻二唑类化合物(C1~C12)的合成  58-60
  5.4 生物活性测试  60
  5.5 结果与讨论  60-68
    5.5.1 化合物的合成方法分析  60-62
    5.5.2 目标化合物的波谱特征与结构分析  62-65
    5.5.3 化合物生物活性及构效关系探讨  65-68
第六章结论  68-71
  6.1 化合物的合成  68-69
  6.2 化合物的抑菌活性  69-71
参考文献  71-76
发表论文和科研情况说明  76-77
致谢  77-78
附录  78-99

2/3-烷硫基-5-邻羟基苯基唑类化合物的合成及抑菌活性

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