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特窗酸类化合物的合成及抗菌活性研究

作　者: 戴涛
导　师: 袁牧；季红
学　校: 广州医学院
专　业: 药理学
关键词: 特窗酸及其衍生物设计合成抗菌活性构效关系
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

抗生素的长期、广泛使用以及临床滥用所导致的致病菌耐药性产生是当今感染性疾病临床治疗上的一大难题,开发具有新作用机制或新作用靶点的创新抗菌药物已成为对抗耐药性的重要途径,也是当前的研究热点。特窗酸衍生物是一类含有五元内酯环结构单元的化合物,具有抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抗炎等多种生物活性。在细菌细胞壁合成过程中,特窗酸衍生物能够抑制Mur酶的活性,从而达到抗菌作用,因此是一类具有研究开发潜力的抗菌先导化合物。五元内酯环的高反应活性也使其作为重要的中间体,在有机合成中得到了广泛的应用。细菌细胞壁合成过程中的酶MurB由3个结构域组成,一个亲水结构域和两个疏水结构域,亲水结构域为催化中心,其催化肽聚糖合成中UDP-Glc-NAc- enolpyruvate与FAD、NADPH反应生成UDP-MurNAc。本文依据2007年Le Gall等研究发现的特窗酸衍生物与MurB酶相互作用产生的MurB酶-特窗酸复合物晶体结构特征,设计、合成了24个特窗酸衍生物,其中包括20个3-芳基取代特窗酸和4个3-烷基取代特窗酸。针对设计的特窗酸及其衍生物的结构特点,发展了一条以芳香乙酸和α-溴代酸酯为原料,经酯化、Dieckmann酯缩合反应合成3-芳基取代特窗酸的合成路线,通过各步反应优化获得了适合于制备各种3-芳基取代特窗酸的合成路线,并利用该路线成功制备了20个3-芳基取代特窗酸,产率42.3%～83%,采用IR、MS、1H NMR、13C NMR对合成的目标化合物进行了结构确证。同时,还发展了以乙酰乙酸乙酯为原料,经烷基取代、溴代、环合反应合成3-烷基取代特窗酸的合成路线,通过各步反应优化获得了适合于制备3-烷基取代特窗酸的合成路线,并利用该路线成功合成了4个3-烷基取代特窗酸,产率38%～43%,采用IR、MS、¹H NMR、^13C NMR对合成的目标化合物进行了结构确证。采用微量稀释法,以常见病原菌大肠杆菌（ATCC 25922）和金黄色葡萄球菌（ATCC 25923）为受试菌,对所合成的24个化合物进行初步的体外抗菌活性研究。获得了各化合物的MIC值,通过MIC值发现所合成的24个化合物中,DT-15和DT-17对大肠杆菌的抑菌活性最强（MIC=8）,DT-1、DT-3、DT-6、DT-7、DT-10、DT-11、DT-13其次（MIC=32）,DT-24最弱;受试化合物对金黄色葡萄球菌的抑菌活性大多数较差,而化合物DT-2、DT-8、DT-17、DT-18具有中等强度的抑菌活性（MIC=32）,说明受试化合物对革兰氏阴性菌的抑菌活性高于革兰氏阳性菌。根据合成的3-芳基取代特窗酸和3-烷基取代特窗酸结构及其抗菌活性数据发现:当特窗酸3位为苯环和萘环取代时有利于提高化合物的抗菌活性,并且苯环上引入卤原子时抗菌活性明显提高,氟原子取代时抗菌活性最强。从以上结果可以初步推断出:特窗酸母环3位上引入含卤原子的芳香族疏水大基团有利于提高该类化合物的抗革兰氏阴性菌活性。

全文目录

中文摘要  4-6
ABSTRACT  6-8
第一章特窗酸类化合物的研究进展  8-39
  1.1 特窗酸结构特征  8-9
  1.2 特窗酸类化合物的生物活性  9-13
    1.2.1 特窗酸类化合物抗菌作用  9
    1.2.2 特窗酸类化合物抗肿瘤作用  9-10
    1.2.3 特窗酸类化合物的抗癫痫作用  10-11
    1.2.4 特窗酸类化合物抗炎作用  11
    1.2.5 特窗酸类化合物抗氧化作用  11-12
    1.2.6 特窗酸类化合物抗HIV-Ⅰ作用  12-13
    1.2.7 特窗酸类化合物杀虫、杀螨作用  13
  1.3 特窗酸的合成  13-22
    1.3.1 γ-羟基酯-β-酮酯环化合成  13-14
    1.3.2 γ-卤代-β-酮酯环化合成  14-15
    1.3.3 Dieckmann 酯缩合  15-17
    1.3.4 氯化锡催化环化  17-18
    1.3.5 Blaise 反应  18-19
    1.3.6 Wittig 重排反应  19
    1.3.7 一锅法合成特窗酸  19-21
    1.3.8 其它杂环合成特窗酸  21-22
  1.4 特窗酸及其衍生物的有机合成中的运用  22-28
    1.4.1 3 位酰化反应  22-23
    1.4.2 3 位烷基化反应  23-24
    1.4.3 4 位烷基化反应  24-25
    1.4.4 4-O 烷基化反应  25-26
    1.4.5 4 位氨基化反应  26
    1.4.6 5 位烷基化、芳香化和烯基化  26-28
  1.5 选题依据及意义  28-30
  参考文献  30-39
第二章特窗酸类化合物的设计及合成路线研究  39-49
  2.1 目标化合物的设计  39-41
  2.2 3-芳基特窗酸类化合物合成路线研究  41-44
    2.2.1 3-芳基特窗酸类化合物路线设计  41
    2.2.2 中间体二酯的合成  41-42
    2.2.3 3-芳基特窗酸类化合物合成方法的选择  42
    2.2.4 结果与讨论  42-44
  2.3 3-烷基特窗酸类化合物合成  44-45
    2.3.1 3-烷基特窗酸类化合物合成路线选择  44-45
  2.4 实验部分  45-48
    2.4.1 主要试剂  45-46
    2.4.2 主要仪器  46
    2.4.3 实验过程  46-48
  参考文献  48-49
第三章特窗酸类化合物合成实验  49-70
  3.1 实验试剂  49-50
  3.2 实验仪器  50
  3.3 实验操作  50-70
第四章特窗酸类化合物体外抗菌活性研究  70-75
  4.1 前言  70-71
  4.2 实验目的  71
  4.3 实验材料  71-72
    4.3.1 仪器  71
    4.3.2 实验试剂  71-72
  4.4 实验步骤及方法  72-73
    4.4.1 培养基的配置  72
    4.4.2 菌液的配置  72
    4.4.3 药物浓度的配置  72
    4.4.4 药物的稀释  72
    4.4.5 最小抑菌浓度(MIC)的测定  72-73
  4.5 结果与讨论  73-74
  4.6 实验结果分析  74
  参考文献  74-75
附图  75-91
发表的文章  91-92
致谢  92-93

特窗酸类化合物的合成及抗菌活性研究

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