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新一代氟喹诺酮类药物加替沙星PK/PD研究

作　者: 朱曼
导　师: 王睿
学　校: 中国人民解放军军医进修学院
专　业: 药理学
关键词: 加替沙星最低抑菌浓度杀菌曲线抗生素后效应流式细胞仪细胞色素P450酶系药代动力学药效动力学血清杀菌效价
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2003年
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内容摘要

目的：通过对新一代氟喹诺酮类药物加替沙星最低抑菌浓度、杀菌曲线、抗生素后效应、对大鼠肝微粒体细胞色素P450酶系影响、人体药代动力学、血清杀菌效价等系列PK/PD研究，旨在为临床合理设计加替沙星给药方案及合并用药提供实验依据。方法：应用琼脂平板二倍稀释法测定最低抑菌浓度；菌落计数法测定和描记杀菌曲线；应用流式细胞仪结合荧光探针技术检测加替沙星PAE期间E.coliATCC25922菌体大小、DNA含量、膜电位及膜通透性变化；应用紫外和荧光分光光度法研究加替沙星对大鼠肝微粒体细胞色素P450酶活性的影响；在中国健康成年志愿者中进行单剂及多剂静脉滴注甲磺酸加替沙星注射液药代动力学试验；采集8名男性健康男性志愿者静滴400mg甲磺酸加替沙星注射液后峰时和谷时血样，进行加替沙星血清杀菌效价实验。结果：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌以及肺炎克雷伯菌对加替沙星的敏感率为70.8％～100％，但大肠埃希菌对加替沙星与其他氟喹诺酮类有交叉耐药性，耐药率高达40.1％。加替沙星体外杀菌曲线呈浓度依赖性；加替沙星1MIC、2MIC、4MIC对E.coli ATCC25922体外PAE分别为1.12、1.69、2.37h，亦显示了浓度依赖性的特点；荧光显微镜和原子力显微镜下观察可见E.coli ATCC25922经加替沙星作用后PAE期间丝状体形成这一形态学改变；流式细胞仪检测结果表明PAE期间E.coliATCC25922菌体增大、胞内DNA含量增加，当加替沙星与氯霉素和利福平联用时，这种生物学特征变化被抑制；加替沙星体外PAE期间E.coliATCC25922的膜电位及膜通透性无明显改变。加替沙星对细胞色素P450、细胞色素b5、NADPH-CytC还原酶、氨基比林N-脱甲基酶和7-乙氧基香豆素脱烃酶均无明显影响。环丙沙星对这7种酶均有抑制作用。单剂静滴甲磺酸加替沙星注射液100mg、200mg、400mg后血药浓度-时间曲新一代氟隆诺酮类药物加替沙星PK／PD研究中文摘要线符合一房室模型、基本呈线性动力学特征，Tmx为 0．5－Zh，100mg、200mg和400mg组 Cm断分别为：1＊98t0．19、2．17to．329、3．164t0．473 mg·L1＊d为 70－80L，ti／邓为7．个8．sh且不随给药剂量变化而变化；始h经肾累积排泄率（％）分别为43．08if5．79、sl．33土23．69、45．67士18．22。静i高甲磷酸力替沙星注射液 400mg，每日 1次，连续14 H；体内无蓄积。健康受试者静滴加替沙星400mg的血清杀菌效价实验结果：对受试菌的峰时肥A均大于1：8，尤其对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌峰时SBA达到1：32。加替沙星对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌的谷时SBA为1：2，而对粪肠球菌、铜绿假单胞菌的谷时四A仅为 1：1。结论：通过对加替沙星PKjPD研究，结果表明加替沙星对常见致病菌体外抗菌活性较强，有较长的浓度依赖性PAE；PAE期间E．COliATCC25922形态发生明显的丝状体改变；胞内DNA含量增加，但细胞膜电位、细胞膜通透性无显著改变。力。替沙星对大鼠肝微粒体细胞色素P450酶系活性无明显抑制作用；加替沙星在人体内分布广泛，ti／2；达7．4～8．sh；主要经肾脏排泄；应用综合反映PK／PD特点的血清杀菌效价指标研究表明：甲磷酸加替沙星注射液400mg，每日一次给药方案具有安全性、有效性、合理性。

新一代氟喹诺酮类药物加替沙星PK/PD研究

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