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重度子痫前期与ERAP2基因多态性的相关性及血清中IL-32在其发病机制中的作用

作　者: 魏玉真
导　师: 王晨虹
学　校: 广州医学院
专　业: 妇产科学
关键词: 子痫前期基因多态性 ERAP2 白细胞介素-32 肿瘤坏死因子-α 血管内皮细胞功能障碍炎症妊娠期高血压疾病
分类号: R714.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

妊娠期高血压疾病是妊娠期最常见的合并症,发病率全世界为3-4%,国外为5-10%(美国为5-7%^[3]),国内9.4 %。它是孕产妇和围产儿致病率和病死率的主要原因。子痫前期是妊娠特异的疾病,临床上表现为母亲综合症（高血压和蛋白尿,有或没有多系统功能障碍）或胎儿综合症（胎儿生长受限,羊水过少和氧合异常）。其病因和发病机制仍然不清,虽然很多学者提出了不同的理论,但大多数没有经受住时间的考验,目前比较公认的理论有:胎盘浅着床,凝血功能障碍,血管内皮细胞功能障碍,心血管适应不良,免疫失衡,基因易感性,营养过剩等。普遍认为妊娠期高血压疾病是由于多个遗传因素影响不同的易感基因或（和）同一易感基因的一个以上的相关位点以及与后天环境因素共同作用的结果。血管内皮细胞损伤则是妊娠高血压疾病发生的重要环节。2009年,Johnson MP及其同事用GeneSniffer程序查询澳大利亚及挪威子痫前期病人的5q遗传位点并分析了5q遗传位点上的10个优先候选基因。该研究对澳大利亚家系的140个子痫前期病人（包括20个子痫病人）及90个对照组（血压正常,没有蛋白尿）的ERAP2 rs2549782位点和挪威家系1139位子痫前期病人及2269位对照组的ERAP2 rs17408150位点的分析发现这两个多态位点跟子痫前期的基因易感性有相关性。他们认为这两个位点分别可能损坏了ERAP2蛋白的结构和功能。报道发现ERAP2基因所编码的酶跟血压调节和原发性高血压及先天性免疫和炎症反应有关系。错义的rs2549782位点在高度保守的锌结合HEXXH（X）18E基序上与第二个谷氨酸并列。而这个基序是锌结合性氨肽酶的显著性特征并且对于酶的活性很重要。国内尚无中国汉族人群子痫前期孕妇ERAP2基因多态性的研究。我们推测,ERAP2基因的多态性可能跟子痫前期发病的易感性有关。多数学者认为子痫前期中内皮功能障碍可能是妊娠中过度的、不可控制的炎症反应,以致炎性细胞因子增加。有资料显示在有尿道炎和牙周炎的孕期女性更易患子痫前期。早产、子痫前期、流产、胎儿不良结局均证实跟炎症有关。由于炎症被认为在子痫前期病理过程中发挥了重要作用,CRP,IL-6这些因子已作为预测子痫前期的因子。但是,到底是哪个炎性因子触发了炎症反应仍然不清楚。IL-32作为一种新的炎症性细胞因子,其与子痫前期的关系引起重视。这个因子可能跟动脉粥样硬化,凝血以及癌症和炎症的内皮因素有关。而子痫前期存在脂质代谢紊乱、动脉粥样硬化和内皮细胞功能障碍。IL-32是否也参与了子痫前期的发生发展?IL-32是Soo-Hyun Kim等人利用生物芯片技术研究IL-18诱导高表达基因时从中发现的一个细胞因子样基因。这一基因曾经在1992年从IL-2活化的NK细胞中克隆,当时命名为NK4（natural killer cell transcript 4）。虽然IL-32跟其他细胞因子家族没有序列同源性,但其能诱导淋巴细胞和单核细胞产生很多细胞因子,如TNF-α,IL-1β和IL-8等。Soo-Hyun Kim等人的工作证明IL-32为炎症性的细胞因子,已经在很多炎性疾病和癌症中发现其发挥了重要作用,如类风湿性关节炎,炎性肠病,克罗恩病,胃癌及肺癌等。本课题采用分子生物学实验技术分析正常妊娠和子痫前期患者ERAP2基因的SNP位点,以求探讨基因多态性与子痫前期发病的相关性;同时应用免疫学实验技术检测正常妊娠和子痫前期患者血清中IL-32的浓度变化,探索炎性因子在子痫前期发病机制中的作用,为临床早期预防、早期诊断、早期治疗提供理论依据。本研究分为以下两部分,现分述如下:第一部分ERAP2基因多态性与重度子痫前期的相关性目的通过对子痫前期患者ERAP2基因SNP（rs2549782,rs1740150）分析,研究其跟子痫前期基因易感性的关系。方法以35例重度子痫前期孕妇作为实验组,41例同期分娩的正常孕妇作为对照组。用Qiagen DNA提取试剂盒提取DNA后,行PCR扩增目的条带,经琼脂糖凝胶电泳检测并纯化后,由中国深圳华大基因公司测序,最后用Lasergene软件查看SNP位点并用统计学软件分析数据。结果①重度子痫前期患者及正常妊娠组rs17408150位点均为T。②重度子痫前期患者rs2549782位点T的比率为37.14%,G的比率为62.86%;正常妊娠组rs2549782位点T的比率为34.15%,G的比率为65.85%,χ²=0.074,P=0.786, OR值1.140,95%可信区间CI为0.444-2.922。③在分析rs17408150的过程中发现的新的SNP位点rs1423568（与rs17408150相差36个碱基）,其在重度子痫前期患者中T的比率为62.86%,C的比率为37.14%;正常妊娠组rs17408150位点T的比率为63.41%,C的比率为36.59%,χ²=0.003,P=0.960, OR值1.024,95%可信区间CI为0.402-2.609。结论ERAP2基因SNP位点（rs2549782,rs1423568, rs17408150）在中国南方汉族人群中跟子痫前期的基因易感性关系可能没有相关性。第二部分重度子痫前期患者血清中IL-32的研究目的通过研究母血血清中IL-32的含量与子痫前期发病的关系,探讨子痫前期的病因和发病机制。方法以39例重度子痫前期孕妇作为实验组,40例同期分娩的正常孕妇作为对照。用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）检测以上各组孕妇血清中IL-32的含量。结果子痫前期患者血清IL-32为（789.07±167.70 ug/L）高于对照组（520.42±143.65 ug/L）。结论①IL-32可能在子痫前期中发挥作用。②血清中IL-32的含量检测对于子痫前期的早诊早治提供了一条新的途径。③血清中IL-32的含量跟子痫前期的病情相关。血清中IL-32增多,引起TNF-α增多,而TNF-α进一步造成血管内皮细胞损伤。

全文目录

中文摘要  3-6
英文摘要  6-11
主要符号表  11-13
前言  13-15
第一部分 ERAP2 基因多态性与重度子痫前期的相关性  15-49
  引言  15-16
  材料和方法  16-23
  结果  23-35
  讨论  35-41
  结论  41-42
  参考文献  42-49
第二部分重度子痫前期患者血清中IL-32 的研究  49-73
  引言  49-50
  材料和方法  50-55
  结果  55-57
  讨论  57-66
  结论  66
  参考文献  66-73
综述  73-92
  氨肽酶的催产素亚家族  73-86
    参考文献  79-86
  IL-32 与疾病的关系  86-92
    参考文献  90-92
附录  92-94
攻读硕士学位期间论文发表情况  94-95
致谢  95-96

重度子痫前期与ERAP2基因多态性的相关性及血清中IL-32在其发病机制中的作用

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