学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

洛伐他汀结晶过程研究

作　者: 孙华
导　师: 王静康
学　校: 天津大学
专　业: 化学工程
关键词: 洛伐他汀冷却结晶结晶热力学结晶动力学介稳区
分类号: TQ463.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
下　载: 327次
引　用: 5次
阅　读: 论文下载

内容摘要

洛伐他汀(Lovastatin ,又名美降脂)是第一个上市应用的他汀类降血脂药物,对原发性高胆固醇血症十分有效,同时它还是生产辛伐他汀的关键原料。由于发酵、提取等前生产过程的影响,工业生产最终采用多次结晶的方法以得到洛伐他汀纯品,结晶是洛伐他汀生产的关键步骤。目前生产洛伐他汀的先进技术被美国和欧洲等国家垄断,国内的产品有着不小的差距,因而在国际市场的竞争中处于不利的地位,因此本文对洛伐他汀结晶过程进行了系统的研究。对洛伐他汀结晶形态学进行了研究,采用X-射线粉末衍射技术收集晶体的衍射数据;培养单晶,利用X-射线单晶衍射的方法获得单晶数据;并根据所测的单晶结构信息,利用Cerius2软件,应用BFDH与AE模型对洛伐他汀晶习进行预测,两种模型得到的结果一致,并同实际晶习较为接近。利用激光测示技术,测定了在不同温度下,洛伐他汀在甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮和不同比例的丙酮水混合溶剂体系中的溶解度。还利用激光法,测定了不同温度下洛伐他汀在乙醇、丙酮和不同比例丙酮水体系中的超溶解度,进而获得了洛伐他汀在上述体系中的介稳区数据,并研究了降温速率和溶剂组成对介稳区宽度的影响。实验测定了洛伐他汀在丙酮溶剂中结晶的诱导期,计算得到283.15K时洛伐他汀在丙酮中的固液界面张力。用差示扫描量热仪(DSC)测定了洛伐他汀的熔点和熔化焓。结晶热力学研究为结晶工艺的设计和优化提供了基础数据。结晶动力学是结晶操作和结晶器设计放大的基础。采用间歇动态法对洛伐他汀结晶动力学进行了测定。依据粒数平衡方程,先后确定了晶体成长速率和生长模式;根据质量衡算原理和粒数衡算方程,考虑粒度无关和粒度相关生长,建立了洛伐他汀结晶动力学模型,并对该模型的参数进行了分析。采用原子力显微镜(AFM)对洛伐他汀晶体表面进行测定,并初步判断其生长方式为连续生长。采用高效液相色谱-质谱联用仪对洛伐他汀粗品进行了分析测定。在上述研究的基础上对洛伐他汀工艺进行了研究,结果表明采用冷却结晶的方法并对各种操作条件进行合理控制,能提取出纯度较高的洛伐他汀。研究了各种结晶条件对结晶过程的影响,得到了较优的结晶工艺。为进一步深入研究和工业生产提供了一定的依据。

全文目录

摘要  3-4
ABSTRACT  4-8
第一章前言  8-13
  1.1 洛伐他汀研究进展  8-11
  1.2 本文研究工作  11-13
第二章洛伐他汀晶体结构的研究  13-25
  2.1 晶体结构  13-16
    2.1.1 晶体的点阵结构  13-14
    2.1.2 晶体结构的对称性  14-16
  2.2 晶习和晶习预测  16-19
    2.2.1 BFDH法则  16-17
    2.2.2 PBC模型和AE模型  17-18
    2.2.3 BCF理论和IS模型  18-19
  2.3 晶体结构测试  19-20
    2.3.1 晶体的 X射线粉末衍射  19
    2.3.2 X射线单晶衍射  19-20
  2.4 实验部分  20-21
    2.4.1 实验试剂  20
    2.4.2 实验设备  20
    2.4.3 实验步骤  20-21
  2.5 实验结果和讨论  21-24
    2.5.1 洛伐他汀的粉末衍射分析  21
    2.5.2 洛伐他汀的单晶数据和晶习预测  21-24
  2.6 小结  24-25
第三章洛伐他汀结晶热力学研究  25-40
  3.1 文献综述  25-31
    3.1.1 固液相平衡与溶解度  25-28
    3.1.2 介稳区  28-30
    3.1.3 诱导期和表面张力  30-31
  3.2 实验研究  31-33
    3.2.1 实验原料与装置  31-32
    3.2.2 实验方法  32-33
  3.3 实验结果与讨论  33-39
    3.3.1 洛伐他汀的溶解度  33-35
    3.3.2 洛伐他汀结晶介稳区  35-38
    3.3.3 洛伐他汀结晶诱导期及固液表面张力  38-39
    3.3.4 DSC特征曲线  39
  3.4 小结  39-40
第四章洛伐他汀冷却结晶动力学研究  40-59
  4.1 成核  40-43
    4.1.1 初级成核  40-42
    4.1.2 二次成核  42-43
  4.2 晶体生长  43-46
    4.2.1 晶体生长理论  43-45
    4.2.2 晶体生长模型  45-46
  4.3 结晶动力学的数学模型及实验测试方法  46-52
    4.3.1 晶体生长的三种类型及相关模型  46-48
    4.3.2 结晶动力学测试方法  48-52
  4.4 结晶过程的聚结与破碎  52-53
  4.5 洛伐他汀冷却结晶动力学实验  53-55
    4.5.1 实验试剂  53
    4.5.2 实验装置及流程图  53-54
    4.5.3 实验操作步骤  54
    4.5.4 过程取样分析  54-55
  4.6 结果讨论  55-57
    4.6.1 动力学模型的回归结果  55
    4.6.2 结果分析和讨论  55-57
  4.7 洛伐他汀晶体表面的原子力显微镜分析  57-58
  4.8 小结  58-59
第五章洛伐他汀结晶工艺研究  59-71
  5.1 概述  59-60
    5.1.1 洛伐他汀结晶工艺  59
    5.1.2 结晶过程的影响因素  59-60
  5.2 洛伐他汀粗品的液相色谱－质谱联用分析  60-63
    5.2.1 液相色谱－质谱联用仪器简介  60-61
    5.2.2 材料与方法  61
    5.2.3 测量结果和讨论  61-63
  5.3 结晶工艺流程与操作  63-65
    5.3.1 实验药品及装置  63-64
    5.3.2 实验步骤  64-65
  5.4 结果与讨论  65-70
    5.4.1 溶剂对结晶产品中杂质含量的影响  65-66
    5.4.2 结晶方式对产品质量的影响  66
    5.4.3 丙酮冷却结晶工艺的研究  66-70
  5.5 小结  70-71
第六章结论及建议  71-73
  6.1 结论  71-72
  6.2 建议  72-73
主要符号说明  73-75
参考文献  75-80
附录  80-89
发表论文和科研情况说明  89-90
  发表的论文:  89
  参与的科研项目:  89-90
致谢  90

相似论文

聚对苯二甲酸-1，4-环己烷二甲醇酯（PCT）的合成与性能研究,TQ323.4
红曲霉洛伐他汀生物合成相关基因克隆与分析,TQ927
两种他汀类药物血浆浓度分析方法及药动学研究,R96
葡萄糖酸钠的发酵动力学及其结晶工艺研究,TQ920.1
柠檬酸浓缩液冷却结晶过程实验研究,TQ921.1
冷却结晶法制电子级磷酸的研究,TQ126.35
钨钼矿浸提废液综合利用研究,X756
硫酸钙介稳区性质研究,O614.231
L-谷氨酰胺结晶过程,TQ226
果糖结晶工艺研究,TS264.9
煤焦油洗油中组分芴的结晶过程研究,TQ522.5
L-丝氨酸结晶过程研究,TQ226
5′-鸟苷酸结晶过程的研究与优化,TQ464.7
11β-羟基孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮溶析—冷却结晶过程研究,TQ463.2
苊结晶过程研究,TQ241.52
硫酸铵蒸发结晶过程研究,TQ441.11
五水硫酸铜冷却结晶过程研究,TQ131.21
PP/mica复合材料界面增强作用及机理研究,TB332
三种他汀类药物对动物模型抗炎作用的研究,R96
提高硫脲堆积密度的研究,TQ07
利用硫酸镁制备三水碳酸镁的影响因素及其结晶动力学的研究,TQ132.2