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度洛西汀及其衍生物的合成研究

作　者: 郭磊
导　师: 章文军
学　校: 河北工业大学
专　业: 应用化学
关键词: 抗抑郁药物 度洛西汀 工艺优化 合成
分类号: TQ463.53
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


本文研究了抗抑郁症药物度洛西汀和它的类似物的合成。度洛西汀化学名为(S)-N-甲基3-(1-萘氧基)3-(2-噻吩基)-1-丙胺，是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药。另外它还能有效治疗女性尿失禁、糖尿病性外周神经痛。临床应用具有起效快、耐受好、安全、副作用少等特点。文献报道了以不同的化合物为起始原料，或选择不同的拆分试剂及脱甲基步序制备盐酸度洛西汀的方法，我们对文献介绍的方法进行了综合的研究，确定了一条经济可行的合成路线，并且对反应工艺进行了优化。以2-乙酰噻吩和多聚甲醛为起始原料，一共经七步反应合成了盐酸度洛西汀。其中涉及到了Mannnich反应、还原、拆分、消旋再拆分、醚化、脱甲基、成盐等反应。结构经核磁共振(NMR)、质谱(MS)和红外(IR)进行确认。为开发新型的抗抑郁药，本文应用两种设计理念，设计了5个度洛西汀类似物，一种是以度洛西汀为靶标化合物，基于生物电子等排理论设计出1个度洛西汀类似物；另一种是以度洛西汀为母体，对其末端氨基用芳香酰氯进行结构修饰或通过酰胺链使其与5-HT1A受体阻滞剂（芳香哌嗪）相连，将两种药效基团拼合在一个分子，得到了4个新的目标化合物。这些化合物都经核磁、质谱等分析手段进行了结构表征，与预期结果相符。

全文目录


摘要  4-5
ABSTRACT  5-8
第一章 绪论  8-21
  §1-1 抑郁症简介  8-10
    1-1-1 抑郁症的定义  8
    1-1-2 发病机制  8
    1-1-3 治疗方法  8-9
    1-1-4 抑郁症的现状  9-10
  §1-2 抗抑郁药物发展现状  10-14
    1-2-1 第一代抗抑郁药  10-11
    1-2-2 第二代抗抑郁药  11-12
    1-2-3 第三代抗抑郁药  12-13
    1-2-4 国内外抗抑郁药研发状况  13-14
  §1-3 盐酸度洛西汀  14-20
    1-3-1 盐酸度洛西汀介绍  14-15
    1-3-2 合成路线选择  15-20
  §1- 4 本论文研究的目的与意义  20-21
第二章 度洛西汀及其类似物的合成路线的设计  21-27
  §2-1 新抗抑郁药物的研究进展  21-23
    2-1-1 设计思路一：生物电子等排理论  21
    2-1-2 设计思路二：拼合机理  21-23
  §2-2 设计化合物  23-24
    2-2-1 基于生物电子等排理论合成度洛西汀类似物  23-24
    2-2-2 基于拼合机理合成度洛西汀类似物  24
  §2-3 设计合成路线  24-26
  §2-4 酰氯的合成  26
  §2-5 单酰基哌嗪的合成  26-27
第三章 实验部分  27-42
  §3-1 实验试剂  27-28
  §3-2 实验仪器  28-29
  §3-3 实验测试与表征  29
  §3-4 实验合成  29-42
    3-4-1 盐酸度洛西汀的合成  29-33
    3-4-2 度洛西汀类似物(S)-N-甲基-3-(3-喹啉氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺的合成  33-35
    3-4-3 酰氯的合成  35
    3-4-4 单酰基哌嗪的合成  35-36
    3-4-5 度洛西汀类似物的合成  36-42
第四章 结果与讨论  42-54
  §4-1 3-二甲胺-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成  42-46
    4-1-1 曼尼希反应机理  42-43
    4-1-2 浓度对反应的影响  43-44
    4-1-3 物料配比对反应的影响  44-45
    4-1-4 反应时间对反应的影响  45-46
  §4-2 3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的合成  46-47
    4-2-1 还原机理  46-47
    4-2-2 溶剂对反应的影响  47
    4-2-3 还原剂的选择  47
    4-2-4 温度的影响  47
  §4-3 (S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺[(S)-3]的拆分  47-49
    4-3-1 拆分机理  48
    4-3-2 拆分剂的选择  48
    4-3-3 拆分溶剂对反应的影响  48-49
  §4-4 (S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-2-噻吩基丙胺合成  49
    4-4-1 成醚反应机理  49
  §4-5 S-N-甲胺基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(1)的合成  49-51
    4-5-1 脱甲基反应机理  49-51
  §4-6 度洛西汀类似物的合成  51-54
    4-6-1 度洛西汀类似物（A）的合成  51
    4-6-2 度洛西汀衍生物（B）的合成  51-52
    4-6-3 度洛西汀衍生物（C）的合成  52-54
第五章 结论  54-55
参考文献  55-59
致谢  59-60
攻读学位期间所取得的相关科研成果  60

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 有机化合物药物的生产 > 杂环化合物药物 > 五节杂环
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