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奥沙利铂磷脂复合物的制备及其在静脉给药剂型中的应用研究

作　者: 刘伟
导　师: 王东凯
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 奥沙利铂大豆磷脂磷脂复合物脂肪乳剂纳米混悬液静脉注射
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

模型药物奥沙利铂（Oxaliplatin，OP），名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，临床用于治疗转移性结肠、直肠癌。OP是一种油水均难溶性药物，临床应用的注射液载药量仅5mg·mL^-1，而OP的使用剂量为130mg·m^-2，给药体积较大。OP的脂难溶性妨碍其在脂质给药系统中的包裹。而且OP毒性较大，主要是全身副作用如外周神经痛和肺毒性。因此OP的临床应用及剂型开发均受到很大限制。本文根据磷脂复合物（Phospholipid complex，PLC）能够同时提高药物的脂溶性和水溶性的双重特点，用大豆磷脂制备成OPPLC，并将其应用在静脉注射的脂肪乳剂和纳米混悬剂中进行考察研究。以OP与磷脂的复合率为评价标准，采用溶剂挥发法制备OPPLC。用单因素和正交试验设计初步优化出制备条件，然后对药物与磷脂的投料比进行细化考察，确立了OPPLC的最佳制备工艺。OPPLC的形成受溶剂、反应物浓度和反应物投料比例的影响较大。差热分析（DSC）的结果表明形成了OPPLC这一新的物相。最后测定了OPPLC在水中的溶解度和正辛醇-水系统中的油水分配系数，结果均有显著提高。用离心法对制备的脂肪乳剂分离后用HPLC法测定了包封率。用OP直接制备脂肪乳剂，OP在油相中的保留很小，包封率不足5％；用OPPLC制备的脂肪乳剂，包封率有一定提高，最高为22％，但仍不符合要求，难以发挥脂肪乳载药的优势。传统的混悬剂用于注射途径给药，只能采取肌肉或皮下注射的方式，而近年来研究活跃的纳米混悬剂可以静脉注射给药。药物纳米混悬剂是纯药物纳米颗粒的亚微细粒胶态分散体，以微量的表面活性剂为助悬剂，通过匀化、湿磨等方法制备。本文使用的大豆磷脂是一种两性离子型表面活性剂，可分布到固相-液相界面产生静电斥力和立体障碍作用，使纳米粒不相互凝聚。OP混悬液的载药量提高到10 mg·mL^-1，增溶作用机制可能与OP的无定型特征、磷脂在水中形成胶束及高压均质的强大粉碎作用有关，在混悬液中OP可能分布在水溶液、磷脂胶束及固体颗粒三相中。在OP混悬液的处方工艺研究中，将提高混悬液的载药量及物理稳定性作为主要评价指标，对溶剂、水合方式、水相的组成、均质方法、灭菌方法等进行了筛选，分别考察了逆相蒸发法和薄膜分散法制备OP混悬液，最后确定出用逆相蒸发法结合高压均质制备OP混悬液的最佳工艺。对OP混悬液进行了理化性质考察，外观性状为带有淡蓝色乳光的半透明溶液，放置后有少量的白色沉淀，振摇又可重新分散均匀；pH值4.7；黏度1.202×10^-3Pa·S；Zeta电位-22.5mv；粒径126±17nm；OP的标示量百分含量为99.2％。

全文目录

中文摘要  9-11
ABSTRACT  11-13
前言  13-22
第一章处方前研究工作  22-29
  1 仪器与材料  22-23
  2 方法与结果  23-28
    2.1 理化性质考察  23-24
      2.1.1 酸度  23
      2.1.2 溶液的澄清度与颜色  23
      2.1.3 干燥失重  23
      2.1.4 紫外吸收特征  23-24
      2.1.5 溶解性能考察  24
    2.2 含量测定方法的考察  24-26
    2.3 稳定性考察  26-28
      2.3.1 在不同溶媒中的稳定性  26-27
      2.3.2 影响因素试验  27-28
  3 小结与讨论  28-29
第二章 OPPLC的制备及溶解性能考察  29-38
  1 仪器与试药  29-30
  2 方法与结果  30-37
    2.1 OPPLC的制备工艺研究  30-33
      2.1.1 工艺评价方法  30
      2.1.2 单因素影响试验  30-31
      2.1.3 正交试验  31-32
      2.1.4 磷脂与OP投料比的考察  32-33
      2.1.5 用氯仿溶解磷脂对OPPLC性质的影响  33
    2.2 OPPLC的制备工艺与评价  33-35
      2.2.1 制备工艺  33-34
      2.2.2 含量与回收率的测定  34-35
      2.2.3 制备工艺放大试验  35
    2.3 OPPLC的溶解性能考察  35-37
      2.3.1 在水中的溶解度  35
      2.3.2 在正辛醇-水系统中的油水分配系数  35-36
      2.3.3 OPPLC的差热分析  36-37
  3 小结与讨论  37-38
第三章 OP脂肪乳剂的处方工艺研究及包封率的测定  38-48
  1 仪器与材料  39
  2 方法与结果  39-47
    2.1 包封率的测定  39-41
    2.2 处方工艺的初步筛选  41-43
      2.2.1 处方的设计  42
      2.2.2 pH值调节剂的选择  42
      2.2.3 制备方法的选择  42
      2.2.4 乳化温度的选择  42-43
    2.3 用原药制备LE的工艺考察  43
    2.4 溶剂分散法制备LE的工艺考察  43
    2.5 用OPPLC制备LE的工艺考察  43-47
  3 小结与讨论  47-48
第四章 OP纳米混悬液的处方工艺研究  48-55
  1 仪器与材料  48-49
  2 方法与结果  49-54
    2.1 处方的设计  49-50
    2.2 制备工艺的研究  50-54
      2.2.1 水合方式  50
      2.2.2 制备方法  50-51
      2.2.3 超声处理条件  51
      2.2.4 混悬液透明程度  51
      2.2.5 沉降体积比  51
      2.2.6 显微镜检粒径  51-52
      2.2.7 用氯仿代替二氯甲烷  52
      2.2.8 高压均质过程  52-53
      2.2.9 灭菌条件  53
      2.2.10 pH值  53
      2.2.11 OPPLC混悬液的处方和制备工艺  53-54
  3 小结与讨论  54-55
第五章 OP纳米混悬液的理化性质、稳定性考察及安全性试验  55-64
  1 仪器与材料  55
  2 方法与结果  55-63
    2.1 理化性质考察  55-59
      2.1.1 性状  55-56
      2.1.2 pH值  56
      2.1.3 流变学性质  56
      2.1.4 Zeta-电位  56
      2.1.5 粒径及分布  56-58
      2.1.6 含量测定  58-59
    2.2 稳定性考察  59-61
      2.2.1 沉降体积比及重新分散考察  59
      2.2.2 与5％葡萄糖注射液的配伍稳定性考察  59-60
      2.2.3 影响因素试验  60-61
    2.3 安全性考察  61-63
      2.3.1 血管刺激性试验  61-62
      2.3.2 溶血性试验  62-63
  3 小结与讨论  63-64
全文结论  64-66
参考文献  66-68
致谢  68
发表文章目录  68

奥沙利铂磷脂复合物的制备及其在静脉给药剂型中的应用研究

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