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普利沙星中间体的合成与研究

作　者: 吴蓉
导　师: 张未星
学　校: 浙江大学
专　业: 应用化学
关键词: 普利沙星中间体合成 4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮 6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1,3]硫氮杂环丁烷-[3,2-α]喹啉-3-乙酸乙酯
分类号: TQ463.53
类　型: 硕士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

普利沙星(Purulifloxacin,NM441) 是第四代氟喹诺酮类抗菌素,其化学名为(±)-6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧-4-氢-[1,3] 噻嗪-[3,2-α]喹啉-3-羧酸。该药物对革兰氏阴性菌和阳性菌均有很好的活性,在人体内无蓄积,毒副作用小,口服吸收良好。从结构上看,普利沙星主要有三个中间体合成:一是 4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮:一是哌嗪:另一个是6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1,3] 硫氮杂环丁烷-[3,2-α]喹啉-3-乙酸乙酯。哌嗪是常见的中间体。本文研究了普利沙星的另两个重要中间体的合成路线。首先,研究了中间体4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的合成。它以市售羟基丁酮为原料,N,N-二甲基苯胺作缚酸剂,与固体光气反应,然后高温脱氯化氢,再用N-溴代丁二酰亚胺在偶氮二异丁腈作引发剂情况下溴化得到,总收率为39. 2%。讨论了反应时间、反应温度、溴化剂等因素对反应的影响。其次,研究了中间体6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1,3] 硫氮杂环丁烷-[3,2-α]喹啉-3-乙酸乙酯的合成。以3,4-二氟苯胺为原料,先在三乙胺存在下与二硫化碳生成N-荒酸三乙胺盐,接着与氯甲酸乙酯反应得到3,4-二氟异硫氰苯。接着乙基化,在二甲苯中环合,再依次经过羟基保护、氯代和在乙酸钠作用下脱氯化氢同时脱保护基得到该中间体。本文讨论了物料比、反应时间、酰化剂、氯代试剂等因素对反应的影响。该路线工艺简单、原料易得、成本低,适合工业化生产。

全文目录

摘要  6-7
Abstract  7-8
第一章文献综述  8-17
  1． 1 喹诺酮类药物的发展动态  8-9
  1． 2 普利沙星的药理及临床应用  9-11
  1． 3 普利沙星合成方法综述  11-17
    1． 3． 1 4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的合成  11-12
    1． 3． 2 6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3] 硫氮杂环丁烷-[3，2-α]喹啉-3-乙酸乙酯的合成  12-15
      1． 3． 2． 1 以2,4，5-三氟苯甲酸为起始原料  12-13
      1． 3． 2． 2 以2-氨基-4，5-二氟苯甲酸为起始原料  13-14
      1． 3． 2． 3 以3，4-二氟苯胺为起始原料  14-15
    1． 3． 3 总结  15-17
第二章研究的意义及思路  17-20
  2． 1 研究意义  17-18
  2． 2 研究思路  18-20
第三章普利沙星中间体一的合成研究  20-27
  3． 1 4,5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备  20-23
    3． 1． 1 实验药品及仪器  20
      3． 1． 1． 1 实验药品  20
      3． 1． 1． 2 实验仪器  20
    3． 1． 2 反应原理  20-21
    3． 1． 3 实验操作  21
    3． 1． 4 实验分析  21-23
      3． 1． 4． 1 羟基丁酮解聚的影响  21-22
      3． 1． 4． 2 固体光气投料比的影响  22
      3． 1． 4． 3 反应温度的影响  22-23
  3． 2 4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备  23-26
    3． 2． 1 实验药品及仪器  23
      3． 2． 1． 1 实验药品  23
      3． 2． 1． 2 实验仪器  23
    3． 2． 2 反应原理  23-24
    3． 2． 3 实验操作  24
    3． 2． 4 实验分析  24-26
      3． 2． 4． 1 引发条件的影响  24
      3． 2． 4． 2 不同溴代物的比较  24-25
      3． 2． 4． 3 碳酸氢钠的影响  25
      3． 2． 4． 4 反应时间的影响  25-26
  3． 3 小结  26-27
    3． 3． 1 4,5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备  26
    3． 3． 2 4-溴甲基5-二甲基-1-，3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备  26-27
第四章普利沙星中间体二的合成研究  27-43
  4． 1 3,4-二氟异硫氰苯的制备  27-30
    4． 1． 1 实验药品及仪器  27
      4． 1． 1． 1 实验药品  27
      4． 1． 1． 2 实验仪器  27
    4． 1． 2 反应原理  27-28
    4． 1． 3 实验操作  28-29
    4． 1． 4 实验分析  29-30
      4． 1． 4． 1 二硫化碳投料量的影响  29
      4． 1． 4． 2 氯甲酸乙酯投料量的影响  29-30
  4． 2 6,7-二氟-4-羟基-2-甲氧基甲硫基喹啉-3-羧酸乙酯的制备  30-33
    4． 2． 1 实验药品及仪器  30
      4． 2． 1． 1 实验药品  30
      4． 2． 1． 2 实验仪器  30
    4． 2． 2 反应原理  30-31
    4． 2． 3 实验操作  31-32
    4． 2． 4 实验分析  32-33
      4． 2． 4． 1 [(3,4-二氟苯)氨基]巯基亚甲基丙二酸二乙酯钾盐的制备  32
      4． 2． 4． 2 [(3,4-二氟苯)氨基]巯基亚甲基丙二酸二乙酯的制备  32-33
      4． 2． 4． 3 6,7-二氟-4-羟基-2-甲氧基甲硫基喹啉-3-羧酸乙酯的制备  33
  4． 3 4-乙酰氧基-6,7-二氟-2-乙硫基喹啉-3-羧酸乙酯的制备  33-36
    4． 3． 1 实验药品及仪器  33-34
      4． 3． 1． 1 实验药品  33-34
      4． 3． 1． 2 实验仪器  34
    4． 3． 2 反应原理  34
    4． 3． 3 实验操作  34-35
    4． 3． 4 实验分析  35-36
      4． 3． 4． 1 酰化剂的选择  35
      4． 3． 4． 2 乙酰氯的用量对反应的影响  35
      4． 3． 4． 3 反应时间的控制  35-36
  4． 4 4-乙酰氧基-2-(1-氯乙基)硫代-6,7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯的制备  36-38
    4． 4． 1 实验药品及仪器  36
      4． 4． 1． 1 实验药品  36
      4． 4． 1． 2 实验仪器  36
    4． 4． 2 反应原理  36-37
    4． 4． 3 实验操作  37
    4． 4． 4 实验分析  37-38
      4． 4． 4． 1 氯代试剂的选择  37-38
      4． 4． 4． 2 N-氯代丁二酰亚胺的用量对反应的影响  38
      4． 4． 4． 3 反应时间的确定  38
  4． 5 6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3] 硫氮杂环丁烷-[3,2-α]-喹啉-3-羧酸乙酯的制备  38-40
    4． 5． 1 实验药品及仪器  38-39
      4． 5． 1． 1 实验药品  39
      4． 5． 1． 2 实验仪器  39
    4． 5． 2 反应原理  39
    4． 5． 3 实验操作  39-40
    4． 5． 4 实验分析  40
      4． 5． 4． 1 反应时间的确定  40
  4． 6 小结  40-43
    4． 6． 1 3,4-二氟异硫氰苯的制备  40-41
    4． 6． 2 6,7-二氟-4-羟基-2-甲氧基甲硫基喹啉-3-羧酸乙酯的制备  41
    4． 6． 3 4-乙酰氧基-6,7-二氟-2-乙硫基喹啉-3-羧酸乙酯的制备  41
    4． 6． 4 4-乙酰氧基-2-(1-氯乙基)硫代-6,7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯的制备  41
    4． 6． 5 6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3] 硫氮杂环丁烷-[3，2-α]-喹啉-3-羧酸乙酯的制备  41-43
第五章结论与展望  43-46
  5． 1 结论  43-45
  5． 2 展望  45-46
参考文献  46-48
附录一： 4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的GC-MS图谱  48-49
附录二： 3，4-二氟异硫氰苯的核磁谱图  49-50
附录三： 3，4-二氟异硫氰苯的GC-MS图谱  50-51
附录四： 2-乙硫基-6,7-二氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯的核磁谱图  51-52
附录五： 2-乙硫基-6,7-二氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯的质谱图  52-53
附录六： 4-乙酰氧基-6,7-二氟-2-乙硫基喹啉-3-羧酸乙酯的核磁谱图  53-54
附录七： 4-乙酰氧基-6,7-二氟-2-乙硫基喹啉-3-羧酸乙酯的质谱图  54-55
附录八： 4-乙酰氧基-2-(1-氯乙基)硫代-6,7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯的核磁谱图  55-56
附录九： 4-乙酰氧基-2-(1-氯乙基)硫代-6,7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯的质谱图  56-57
附录十： 6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3] 硫氮杂环丁烷-[3，2-α]-喹啉-3-羧酸乙酯的核磁谱图  57-58
附录十一： 6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3] 硫氮杂环丁烷-[3，2-α]-喹啉-3-羧酸乙酯的质谱图  58-59
致谢  59

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