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补阳还五汤改善血管性痴呆大鼠学习记忆能力的机制研究

作　者: 唐敬龙
导　师: 李玉明；高维娟
学　校: 承德医学院
专　业: 病理学与病理生理学
关键词: 补阳还五汤血管性痴呆海马CA1 LTP ERK2 CaMKIIβ
分类号: R285.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

大脑对缺血缺氧十分敏感,其中反复脑缺血再灌注损伤和长期慢性低灌流是引发血管性痴呆(Vascular Dementia,VD)的主要原因,并成为制约治疗缺血性脑血管疾病疗效的重要因素,所以探讨脑缺血再灌注损伤的病理生理机制及加强其防治研究十分必要。海马CA1区被认为是学习记忆等高级神经活动的重要部位,是脑缺血最敏感的区域之一。在缺血性脑血管疾病的发生发展过程中,细胞外信号调节激酶-2(Extracellular signal-regulated kinase,ERK2)能调控海马神经元的生长、发育、分化,保护神经细胞;而且ERK2可以使海马细胞的树突发生形态学改变,在树突柄和树突棘上伸出新的丝足,参与了神经元形态学可塑性。钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II (calcium/Calmodulin-dependent protein kinase II,CaMK II)是Ca2+的一个重要靶酶,是脑内含量最丰富的蛋白激酶,高表达于海马和大脑皮质的突触后致密物质(postsynaptic density, PSD)中,它能催化多种蛋白质发生磷酸化,从而导致其下游一系列生化反应的变化;同时还兼有结构蛋白的作用,并有研究认为CaMKII信号转导途径可能是受体可塑性、学习记忆等复杂机制的主要组成部分;长时程增强(long-term-potentiation, LTP)则能客观反映突触可塑性情况;在缺血再灌注损伤合并学习记忆缺陷的VD病理生理过程中,CaMKIIβ的变化情况尚无报道。益气活血中药补阳还五汤(Buyanghuanwu decoction,BYHWD)是中医的经典方剂,为治疗脑血管疾病常用药物,但通过何种信号转导通路保护脑组织,改善学习记忆,其机制尚未完全阐明。因此本课题通过观察补阳还五汤对VD大鼠海马CA1区神经组织ERK2与CaMKIIβ蛋白表达的影响以及海马CA1区突触后电位的表达变化,探讨补阳还五汤改善学习记忆的分子机制。第一部分补阳还五汤对血管性痴呆大鼠行为学和海马CA1区神经元形态学的影响目的:观察补阳还五汤对血管性痴呆大鼠行为学和海马CA1区神经元形态学的影响。方法:选用成年雄性SD大鼠,随机分为假手术组、模型组、补阳还五汤组、尼莫地平组。采用四血管阻断法制备大鼠血管性痴呆模型,补阳还五汤(50g/kg/d)和尼莫地平(20mg/kg/d)灌胃给药,持续一个月,术后30d用水迷宫实验检测大鼠行为学改变;HE染色观察海马CA1区神经元的形态改变并进行神经元计数。结果:Morris水迷宫实验结果显示,与假手术组相比,模型组大鼠逃避潜伏期明显延长,穿越平台区域的次数明显减少(P<0.05)。与模型组比较,补阳还五汤组、尼莫地平组大鼠的逃避潜伏期明显缩短,穿越平台区域的次数明显增多(P<0.05)。HE染色:模型组大鼠海马神经元出现明显的病理变化,海马神经细胞排列欠规则,界限不清楚,正常细胞结构消失,胞核区域浓染,出现凝固性坏死,细胞脱失明显,大鼠海马CA1区神经元数目明显减少(P<0.05);与模型组相比,补阳还五汤组、尼莫地平组大鼠海马神经元的病理改变明显改善,神经元排列整齐、均匀,细胞结构完整,接近假手术组,海马CA1区神经元数目显著增多(P<0.05)。小结:补阳还五汤可以改善血管性痴呆大鼠的学习记忆能力,减轻脑缺血再灌注所致的神经元损伤。第二部分补阳还五汤对血管痴呆性大鼠海马CA1区脑组织LTP表达的影响目的:观察补阳还五汤对VD大鼠海马CA1区LTP的影响。方法:实验分组和造模方法同第一部分。采用在体大鼠海马CA3-CA1区长时程增强记录方法记录海马CA1区LTP数值。结果:与假手术组比较,模型组大鼠海马CA1区LTP表达显著降低(P<0.05)。与模型组比较,补阳还五汤组、尼莫地平组大鼠海马CA1区LTP表达显著增多(P<0.05)。小结:补阳还五汤可增强LTP,改善学习记忆功能。第三部分补阳还五汤对血管性痴呆大鼠海马CA1区脑组织ERK2蛋白表达的影响目的:观察补阳还五汤对VD大鼠学习记忆相关蛋白ERK2表达的影响。方法:实验分组和造模方法同第一部分。采用Western Blots方法观察大鼠CA1区海马组织ERK2蛋白表达变化。结果:与假手术组比较,海马CA1区ERK2蛋白表达显著降低(P<0.05)。与模型组比较,补阳还五汤组、尼莫地平组大鼠海马CA1区ERK2蛋白表达显著增多(P<0.05)。小结:补阳还五汤可促进VD大鼠ERK2蛋白表达,从而保护海马神经元,改善学习记忆功能。第四部分补阳还五汤对VD大鼠海马CA1区脑组织CaMKIIβ蛋白表达的影响目的:观察补阳还五汤对VD大鼠学习记忆相关蛋白CaMKIIβ表达的影响。方法:实验分组和造模方法同第一部分。采用Western Blotting方法观察大鼠CA1区海马组织CaMKIIβ蛋白表达变化。结果:与假手术组比较,模型组大鼠海马CA1区CaMKIIβ蛋白表达显著降低(P<0.05)。与模型组比较,补阳还五汤组、尼莫地平组大鼠海马CA1区CaMKIIβ蛋白表达显著增多(P<0.05)。小结:补阳还五汤可促进血管性痴呆大鼠CaMKIIβ蛋白的表达,从而促进突触构建,改善学习记忆功能。结论1.补阳还五汤可以改善血管性痴呆大鼠的学习记忆能力,减轻脑缺血再灌注所致的神经元损伤。2.补阳还五汤可增强血管性痴呆大鼠LTP表达,从而改善学习记忆功能。3.补阳还五汤可上调VD大鼠海马CA1区脑组织ERK2蛋白表达,促进神经元的损伤修复,改善学习记忆功能。4.补阳还五汤可促进VD大鼠海马CA1区脑组织CaMKIIβ蛋白表达,增强突触可塑性,从而促进突触的构建和学习记忆功能的改善。

补阳还五汤改善血管性痴呆大鼠学习记忆能力的机制研究

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