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抗乙肝药物阿德福韦酯的合成研究

作　者: 刘劲强
导　师: 郑炎松
学　校: 华中科技大学
专　业: 有机化学
关键词: 阿德福韦酯抗乙肝病毒亚磷酸二异丙酯腺嘌呤合成
分类号: TQ463.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
下　载: 394次
引　用: 2次
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内容摘要

乙型肝炎病毒(HBV)感染,是造成肝硬化和肝癌,最后导致死亡的主要因素之一。阿德福韦酯是新型的核苷类抗乙型肝炎病毒药物,研究表明,它能减少各种慢性乙肝患者的病毒负荷,尤其是解决了慢性乙肝病人对拉米夫定耐药性的问题。到目前为止,未检测到阿德福韦酯耐药变异。因此,阿德福韦酯改善了慢性乙肝病人缺少有效药物治疗的现状,具有重大的社会效益和经济效益。本文在对已有阿德福韦酯的合成路线进行研究的基础上,自行设计了新的合成路线并且进行了实验。结果发现,我们设计的路线提高了产率,优化了中间体的合成工艺,简化了中间体纯化步骤,降低了成本,而且减少了环境污染。本论文的主要工作为:(1)以三氯化磷与异丙醇为原料,用溶剂法合成亚磷酸二异丙酯,研究了缚酸剂碱、溶剂和温度对反应的影响,发现在缚酸剂碱的存在下,可以得到纯度达99%以上的亚磷酸二异丙酯,收率可达87%以上。(2)以亚磷酸二异丙酯和多聚甲醛为原料,三乙胺为催化剂,合成了羟甲基亚磷酸二异丙酯,纯度大于99%,收率83%以上。(3)选用无水乙醚为溶剂,三乙胺做缚酸剂,室温下直接加入固体对甲苯磺酰氯与(2)的反应体系中合成对甲苯磺酰基氧甲基亚磷酸二异丙酯,简化了生产工艺和纯化过程,所得产品纯度大于99%,收率高于84%。(4)自行设计了9-(2-羟乙基)腺嘌呤的新合成路线。新的合成路线选用碱性中等的碳酸钾代替氢氧化钠作催化剂,DMF为溶剂,更为便宜的氯乙醇代替碳酸亚乙酯作亲电试剂和腺嘌呤反应。实验结果表明,利用新的合成路线,得到了产率大于92%,纯度大于99%的产品。(5)选择单质钠代替醇钠和氢化钠做催化剂,以9-(2-羟乙基)腺嘌呤和对甲苯磺酰基氧甲基亚磷酸二异丙酯为原料合成9-[2-(二异丙基磷酸甲氧基)乙基]腺嘌呤。考察了催化剂碱和溶剂对反应的影响。综上所述,我们设计的新的阿德福韦酯合成路线,简化了生产工艺,降低了生产成本,可以得到高纯度和高收率的中间体,为阿德福韦酯的工业化生产提供了理论和实验依据。

全文目录

摘要  4-6
Abstract  6-9
1 绪论  9-20
  1.1 乙肝的流行病学研究  9
  1.2 乙型肝炎病毒（HBV）的基本特征  9-10
  1.3 HBV 感染的免疫发病机制  10
  1.4 乙肝预防及治疗药物的研究  10-13
  1.5 阿德福韦酯（ADEFOVIR DIPIVOXIL）的抗病毒机理及其研究进展  13-19
  1.6 本论文的研究目的及主要内容  19-20
2 目标化合物的合成策略  20-26
  2.1 目标化合物的设计  20
  2.2 合成路线的选择  20-26
3 实验部分  26-32
  3.1 实验仪器与试剂  26-28
  3.2 试剂的精制  28-29
  3.3 实验操作  29-32
4 结果与讨论  32-41
  4.1 亚磷酸二异丙酯（Ⅰ）  32-34
  4.2 羟甲基亚磷酸二异丙酯（Ⅱ）  34-36
  4.3 对甲苯磺酰基氧甲基亚磷酸二异丙酯（Ⅲ）  36-37
  4.4 9-（2-羟乙基）腺嘌呤（Ⅳ）  37-39
  4.5 9-[2-（二异丙基磷酸甲氧基）乙基]腺嘌呤的合成（Ⅴ）  39-41
5 结论  41-42
致谢  42-43
参考文献  43-51
附录1 作者在硕士期间发表的文章  51-52
附录2 核磁及质谱图  52-54

抗乙肝药物阿德福韦酯的合成研究

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