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1，2-萘醌类化合物抑制PTP-1B蛋白的构效关系及分子动力学模拟

作　者: 于倩
导　师: 葛志强
学　校: 天津大学
专　业: 制药工程
关键词: 1,2-萘醌蛋白酪氨酸磷酸酶1B 三维定量构效关系分子动力学模拟生物电子等排
分类号: R91
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B,PTP-1B)是近年来发现的治疗Ⅱ型糖尿病的新靶点,1,2-萘醌类化合物对PTP-1B有较好的抑制活性,具有良好的药用前景。为了设计出该类化合物抑制效果更好的分子构型,首先使用比较分子立场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)对该类化合物进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)的研究,并建立了相关的预测模型。其中,CoMFA模型的交叉验证相关系数(q2)为0.555,非交叉验证相关系数(r2)为0.991,标准偏差(SEE)为0.049,F值为564.910。CoMSIA模型的q2为0.558,r2为0.991,SEE为0.050,F值为542.773。计算结果表明,获得的CoMFA和CoMSIA模型具有良好的预测能力,可以应用于指导该类化合物的设计。通过分析CoMFA和CoMSIA模型可发现,在R3位引入强的拉电子基团且较小体积的亲水性取代基团,在R6位引入较大体积的取代基以及R4位的芳基,R7位引入较小体积的取代基,均有利于化合物活性的提高。然后,将对接结果较为合理且活性有显著差异的分子构型整合到蛋白活性部位的空腔中,形成小分子-蛋白复合物,进行了分子动力学模拟,得出了1,2-萘醌类化合物和PTP-1B作用模式的初步信息。通过计算各种能量对结合能的贡献,以及对预测复合物的结构分析,发现静电相互作用可能是造成这类化合物活性差别的主要原因。最后,运用分子相似性基础上的生物电子等排的方法,结合3D-QSAR和分子动力学模拟研究,初步设计出近60个新化合物构型,由于时间关系,只对R4位以环己基取代的15个新化合物进行了分子对接和构象的筛选,得到了7个对接较为合理的新化合物构型,初步证明R4位以环己基取代是可取的,为进一步的结构改造指引了方向。

全文目录

摘要  3-4
ABSTRACT  4-9
第一章文献综述  9-21
  1.1 引言  9
  1.2 PTP-1B的结构及其作用机制  9-12
    1.2.1 PTP-1B的结构  9-11
    1.2.2 PTP-1B在胰岛素信号通路中的调控作用  11-12
  1.3 PTP-1B抑制剂的国内外研究现状  12-13
  1.4 虚拟筛选与新药发现  13-19
    1.4.1 计算机辅助药物设计的策略及方法  15-18
      1.4.1.1 基于配体的药物设计方法  16
      1.4.1.2 基于受体的药物设计方法  16-17
      1.4.1.3 与组合化学相结合的药物设计方法  17-18
    1.4.2 药物设计的基本思想  18-19
  1.5 研究内容和研究意义  19-21
第二章 1,2-萘醌类化合物三维定量构效关系的研究  21-42
  2.1 实验材料  21-23
  2.2 计算平台  23-24
    2.2.1 硬件平台  23-24
    2.2.2 软件平台 Sybyl 6.92  24
  2.3 CoMFA和CoMSIA的实验建立过程  24-35
    2.3.1 化合物分子构型的优化  25-26
      2.3.1.1 初始构象的获得  25
      2.3.1.2 全局构象搜索  25-26
    2.3.2 有效活性构象的确定  26-28
    2.3.3 模板选取及分子叠合  28-29
    2.3.4 CoMFA QSAR的建立和PLS进行数理统计  29-33
      2.3.4.1 电荷定义方式对CoMFA结果的影响  29-30
      2.3.4.2 最佳Energy Cutoff值的搜索和建立CoMFA模型  30-32
      2.3.4.3 空间网格间距对CoMFA结果的影响  32-33
    2.3.5 CoMSIA QSAR的建立和PLS进行数理统计  33-35
  2.4 QSAR模型的验证  35-38
  2.5 讨论和分析  38-40
    2.5.1 CoMFA模型  38
    2.5.2 CoMFA系数等势图  38-39
    2.5.3 CoMSIA模型  39-40
    2.5.4 CoMSIA系数等势图  40
  2.6 小结  40-42
第三章 1,2-萘醌类化合物作用的分子动力学模拟  42-54
  3.1 实验材料  42
  3.2 计算平台  42
  3.3 分子动力学模拟的实验建立过程  42-45
    3.3.1 化合物分子构型的优化  43
      3.3.1.1 初始构象的获得  43
      3.3.1.2 全局构象搜索  43
    3.3.2 有效活性构象的确定  43
    3.3.3 分子动力学模拟  43-45
      3.3.3.1 分子动力学过程  43-44
      3.3.3.2 一系列化合物结合能的计算  44-45
  3.4 结果分析  45-50
    3.4.1 1,2-萘醌类化合物-蛋白质复合物的柔性  45-46
    3.4.2 一系列化合物的结合能  46-49
    3.4.3 结构分析  49-50
  3.5 小结  50-54
第四章新型化合物分子的初步设计  54-63
  4.1 药物分子设计中的相似性原理和方法  54-55
  4.2 实验材料  55-56
    4.3.1 硬件平台  55-56
    4.3.2 软件平台  56
  4.4 先导化合物的设计  56-60
    4.4.1 活性位点的探索  56-57
    4.4.2 文献支持  57
    4.4.3 3D-QSAR分析总结  57
    4.4.4 目标分子设计  57-60
  4.5 实验过程的建立  60
    4.5.1 化合物分子构型的建立和优化  60
      4.5.1.1 初始构象的获得  60
      4.5.1.2 全局构象搜索  60
    4.5.2 分子对接及构象筛选  60
  4.6 设计的结果及分析  60-62
  4.7 小结  62-63
第五章结论和展望  63-64
  5.1 结论  63
  5.2 展望  63-64
参考文献  64-69
发表论文和参加科研情况说明  69-70
附录  70-79
致谢  79

1，2-萘醌类化合物抑制PTP-1B蛋白的构效关系及分子动力学模拟

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