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TXA_2合成酶抑制剂奥扎格雷的合成工艺研究

作　者: 刘晓丹
导　师: 郭春
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物化学
关键词: 抗血栓药奥扎格雷合成工艺研究均匀设计
分类号: TQ463
类　型: 硕士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

本论文简述了血栓形成的机制以及抗血栓药物的发展概况，详细介绍了TXA₂（Thromboxane A₂）合成酶抑制剂奥扎格雷及其药代动力学性质。根据文献报道对奥扎格雷的三条合成路线进行了比较和归纳，选定其中两条合成路线作为工艺研究对象，并在此基础上自行设计了另外两条合成路线，然后对这四条合成路线的工艺进行了比较详细的考察。以提高收率、降低成本和简化操为目标，最终确定了奥扎格雷的适佳合成路线，即以4-甲基苯甲醛和咪唑为起始原料，经八步反应合成奥扎格雷，总收率为35.4％，比原文献收率（4-甲基苯甲醛为起始原料计）提高了19.1％，奥扎格雷的结构已经由ESI-MS、¹H-NMR和¹³C-NMR等确证。采用均匀设计方法，进行了中间体E-3-（4-甲基苯基）-2-丙烯酸和E-3-[4-（1H-咪唑基-1-亚甲基）苯基]-2-丙烯酸甲酯的合成工艺优化。考察了反应中相关因素，如相转移催化剂、溶剂、反应时间和温度等对反应的影响，从而为实现工业化打下一定基础。

全文目录

摘要  8-9
ABSTRACT  9-10
第一章前言  10-20
  1.1 血栓的病理机制  10-11
  1.2 抗血栓药物的现状及研究进展  11-16
  1.3 抗血栓药物奥扎格雷  16-20
第二章奥扎格雷的合成路线选择  20-30
  2.1 奥扎格雷的命名及分子式  20
  2.2 文献报道奥扎格雷的合成路线  20-22
  2.3 各步中间体的合成路线  22-25
    2.3.1 E-3-(4-溴甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯(4)的合成路线  22
    2.3.2 E-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯酸(10)的合成路线选择  22-24
    2.3.3 N-乙酰基咪唑(5)的合成路线选择  24-25
  2.4 自行设计奥扎格雷合成路线四、路线五  25-26
  2.5 最终确立的进行奥扎格雷合成工艺研究的路线  26-28
  2.6 有关奥扎格雷工艺研究上的主要工作重点  28-30
第三章奥扎格雷的合成工艺考察与研究  30-41
  3.1 E-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯酸(10)的工艺研究  30-31
  3.2 E-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯(9)的工艺研究  31
  3.3 E-3-(4-溴甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯(4)的工艺研究  31-32
  3.4 N-乙酰咪唑(5)的工艺研究  32-34
  3.5 E-3-[4-(1H-咪唑基-1-亚甲基)苯基]-2-丙烯酸甲酯(3)的工艺研究(路线一)  34-37
  3.6 E-3-[4-(1H-咪唑基-1-亚甲基)苯基]-2-丙烯酸甲酯(3)的工艺研究(路线二)  37-39
    3.6.1 反应条件考察  37-38
    3.6.2 回收母液循环套用  38-39
  3.7 E-3-[4-(1H-咪唑基-1-亚甲基)苯基]-2-丙烯酸甲酯(3)的工艺研究(路线四)  39
  3.8 E-3-[4-(1H-咪唑基-1-亚甲基)苯基]-2-丙烯酸甲酯(3)的工艺研究(路线五)  39-40
  3.9 E-3-[4-(1H-咪唑基-1-亚甲基)苯基]-2-丙烯酸钠(1)  40-41
第四章实验部分  41-47
第五章结论  47-49
参考文献  49-53
致谢  53-54
发表论文  54-55
附图  55-58

TXA_2合成酶抑制剂奥扎格雷的合成工艺研究

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