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邻羟苯基修饰的吡唑类衍生物及其中间体的合成及抑菌活性

作　者: 邹敏
导　师: 卢俊瑞
学　校: 天津理工大学
专　业: 药物化学
关键词: N-[(1-芳基-3-苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼 1-(2-羟基苯甲酰基)-3-甲基-4-取代苯腙基-吡唑啉酮 2-取代苯腙基-3-(2-羟基苯甲酰腙基)-丁酸乙酯 合成 表征 抑菌活性 构效关系
分类号: O626.21
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


依据生物活性叠加原理,以邻羟苯基、吡唑、腙（NH-N=）基团为分子核心进行合理组合,设计并合成了N-[（1-芳基-3-苯基-吡唑-4-基）次甲基]-2-羟基苯甲酰肼（I系列）、2-取代苯腙基-3-（2-羟基苯甲酰腙基）-丁酸乙酯（II系列）及1-（2-羟基苯甲酰基）-3-甲基-4-取代苯腙基-吡唑啉酮（III系列）三类、共18种化合物,其中12种化合物未见报道,18种化合物的生物活性均未见报道,18种化合物的结构均经IR、1HNMR、元素分析等证实。以芳胺为原料,经重氮化、还原、与苯乙酮缩合、Vilsmeier-Haack反应,制得1-芳基-3-苯基-4-甲酰基吡唑,再与水杨酰肼反应制得N-[（1-芳基-3-苯基-吡唑-4-基）次甲基]-2-羟基苯甲酰肼（I4a-I4f）,对制备中间体1-芳基-3-苯基-4-甲酰基吡唑（I3a-I3f）的反应机理进行验证和推理,揭示了闭环反应与1位芳环上取代基电子效应之间的关系规律。以芳胺为原料,经重氮化、与乙酰乙酸乙酯反应,再与水杨酰肼缩合,制得2-取代苯腙基-3-（2-羟基苯甲酰腙基）-丁酸乙酯（II3a-II3f）,经分子内闭环制得1-（2-羟基苯甲酰基）-3-甲基-4-取代苯腙基-吡唑啉酮化合物（III4a-III4f）,探讨了制备目标化合物的反应机理,研究表明,介质的酸碱性对II3a-II3f、III4a-III4f的制备有显著影响,酸性介质中,反应难以停留在3a3f阶段,而是快速闭环生成化合物III4a-III4f,要制备高收率的席夫碱II3a-II3f,反应介质需要控制在中性或弱碱性,制备化合物III4a-III4f最好控制在酸性介质中。测试表明:质量浓度为0.01%时,N-[（1-芳基-3-苯基-吡唑-4-基）次甲基]-2-羟基苯甲酰肼系列化合物、1-（2-羟基苯甲酰基）-3-甲基-4-取代苯腙基-吡唑啉酮系列化合物对大肠杆菌、白色念珠菌的抑菌率均接近或高达100%,有极强的抑菌活性,对金黄色葡萄球菌的抑菌率均达70%以上,有一定的抑菌活性;2-取代苯腙基-3-（2-羟基苯甲酰腙基）-丁酸乙酯（II3b、II3c）对大肠杆菌的抑菌率高达100%,有极强的抑菌活性,对白色念珠菌、金黄色葡萄球菌的抑菌率均达70%以上,有一定的抑菌活性。构效关系表明:三类化合物的抑菌活性均与芳环上的取代基性质有关,苯环中引入-OCH3、-NO2、-CH3、导致化合物抑菌活性降低,且引入-OCH3、-CH3、的化合物较-NO2的抑菌活性更低;苯环中引入Cl、Br等卤素原子,可显著提高化合物的抑菌活性,且对位引入卤原子的化合物均较间位的抑菌活性更佳。此外,关环前后II3a-II3f、III4a-III4f的抑菌活性有显著变化,与关环前系列化合物II3aII3f相比,形成吡唑啉酮环后的化合物III4a-III4f的抑菌活性普遍显著提高。

全文目录


摘要  5-6
Abstract  6-10
第一章 文献综述  10-22
  1.1 吡唑类化合物的抗微生物活性  10-12
  1.2 吡唑啉类化合物及配合物的抗生物活性  12-14
  1.3 吡唑类化合物的抗癌活性  14-17
    1.3.1 吡唑类CDK2 抑制剂  14-15
    1.3.2 吡唑类COX-2 抑制剂  15-16
    1.3.3 吡唑类A549 抑制剂  16-17
  1.4 吡唑类化合物的消炎镇痛作用  17-18
    1.4.1 具有消炎镇痛作用的吡唑类化合物  17-18
    1.4.2 具有消炎镇痛作用的吡唑啉酮化合物  18
  1.5 吡唑类化合物的抗癫痫作用  18-19
  1.6 目前流行的其它高效广谱杀菌剂  19-20
    1.6.1 具有抗微生物活性的邻羟基二苯醚类化合物  19-20
    1.6.2 具有抗微生物活性的腙类化合物  20
  1.7 研究内容及目的  20-22
    1.7.1 化合物设计与合成  20
    1.7.2 化合物抑菌活性研究  20-21
    1.7.3 研究目的  21-22
第二章 预选化合物结构及合成路线的设计  22-31
  2.1 预选化合物结构设计  22-25
  2.2 合成路线设计  25-31
第三章 实验部分  31-40
  3.1 实验药品及设备  31-32
  3.2 实验方法  32-38
    3.2.1 N-[(1-芳基-3-苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼(I 系列)的合成  32-35
    3.2.2 2-取代苯腙基-3-(2-羟基苯甲酰腙基)-丁酸乙酯(II 系列)的合成  35-37
    3.2.3 1-(2-羟基苯甲酰基)-3-甲基-4-取代苯腙基-吡唑啉酮(III 系列)的合成  37-38
  3.3 目标化合物的抑菌活性测试  38-40
第四章 结果与讨论  40-56
  4.1 化合物的合成  40-45
    4.1.1 I 系列中间体(13a～13f)的合成  40-41
    4.1.2 目标化合物14a～14f 的合成  41-42
    4.1.3 II 系列中间体(112a～112f)的合成  42-43
    4.1.4 目标化合物Ⅱ3a～Ⅱ3f 的合成  43-44
    4.1.5 目标化合物Ⅲ4a～Ⅲ4f 的合成  44-45
  4.2 目标化合物的波谱分析  45-50
    4.2.1 化合物 I4a~I4f 的波谱分析  45-47
    4.2.2 化合物 II3a~II3f、III4a~III4f 的波谱分析  47-50
  4.3 目标化合物的抑菌活性  50-56
    4.3.1 化合物 I4a~I4f 的抑菌数据及构效分析  50-52
    4.3.2 化合物 II3a~II3f、 III4a~III4f 的抑菌数据及构效分析  52-56
第五章 结论  56-58
  5.1 预选化合物的合成研究  56-57
  5.2 目标化合物的抑菌活性研究  57-58
参考文献  58-64
发表论文和科研情况说明  64-65
致谢  65-66
附录  66-82

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中图分类: > 数理科学和化学 > 化学 > 有机化学 > 杂环化合物 > 含双或多异原子的五节杂环 > 邻二氮杂茂（吡唑）族
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