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西他列汀中间体的合成研究

作　者: 林艳艳
导　师: 尚振华
学　校: 河北科技大学
专　业: 药物化学
关键词: 西他列汀 1,2,4-三氟苯 2,4,5-三氟苯乙酸 4-(2,4,5-三氟苯基)乙酰乙酸甲酯合成
分类号: TQ463.4
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

全球目前有2.85亿人患糖尿病,其中2型糖尿病患者占糖尿病病例的93.7%以上。随着糖尿病患者的增多,每年对治疗糖尿病药物的需求量也相当可观。近几年出现了一系列新型糖尿病治疗药物,其中二肽基肽酶-IV抑制剂的研究是治疗2型糖尿病的新策略。西他列汀是2006年10月由FDA批准的用于治疗2型糖尿病的新药,也是第一个用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-IV抑制剂。本文主要对其手性中间体(R)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成路线进行系统研究。论文设计了以1,2,4-三氟苯为起始原料,经2,4,5-三氟苯乙酸制备关键中间体4-(2,4,5-三氟苯基)乙酰乙酸甲酯。之后,经引入手性试剂,双键还原,氢解,水解酯基得到目标产物的合成路线。论文对中间体2,4,5-三氟苯乙酸设计了三条合成路线,分别进行实验研究,确定以1,2,4-三氟苯为起始原料,经酰化,碱性水解重排,羟基氯代,催化脱氯四步反应得到2,4,5-三氟苯乙酸。对工艺路线进行了优化,在2-(2,4,5-三氟苯基)-2-氯乙酸的合成中用二氯甲烷代替甲基叔丁基醚做萃取剂并且缩短反应时间;在2,4,5-三氟苯乙酸的合成中,将文献中10% Pd/C用量减少57.7%;并进行了实验室放大研究,四步总收率为35.8%。对中间体4-(2,4,5-三氟苯基)乙酰乙酸甲酯设计了三条合成路线,分别进行研究,确定以2,4,5-三氟苯乙酸为起始原料,经羰基活化,酰化,脱羧获得。对工艺参数进行优化同时进行了实验室放大,总收率为80.1%。在4-(2,4,5-三氟苯基)乙酰乙酸甲酯合成中,通过产品的重结晶,简化后处理过程。中间体及产品由红外光谱和核磁共振进行了结构确证。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-8
第1章绪论  8-15
  1.1 糖尿病与糖尿病治疗药物简介  8-11
    1.1.1 糖尿病简介  8
    1.1.2 糖尿病治疗药物研究进展  8-11
  1.2 本课题研究的内容及意义  11-15
    1.2.1 (R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成  11-12
    1.2.2 课题研究意义  12-15
第2章合成路线筛选  15-22
  2.1 文献报道的总体合成路线  15-17
  2.2 文献报道的2,4,5-三氟苯乙酸的合成路线  17-18
  2.3 文献报道的4-(2,4,5-三氟苯基)乙酰乙酸甲酯的合成路线  18-20
  2.4 采用的合成路线  20-21
  2.5 本章小结  21-22
第3章实验部分  22-50
  3.1 试剂与仪器  22-23
    3.1.1 主要试剂  22-23
    3.1.2 实验仪器  23
    3.1.3 检测仪器  23
  3.2 2,4,5-三氟苯乙酸的合成  23-37
    3.2.1 路线一Willgerodt-Kindler 反应  23-25
    3.2.2 路线二苯并咪唑盐与Grignard Reagent 反应  25-29
    3.2.3 路线三经由2,4,5-三氟扁桃酸的反应  29-32
    3.2.4 结果与讨论  32-37
  3.3 4-(2,4,5-三氟苯基)乙酰乙酸甲酯的合成  37-43
    3.3.1 路线一酰氯与乙酰乙酸甲酯钠盐反应  37-39
    3.3.2 路线二酰氯与钙螯合物反应  39-41
    3.3.3 路线三Masamune 法  41-42
    3.3.4 结果与讨论  42-43
  3.4 终产物的合成  43-48
    3.4.1 (S)-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成  43
    3.4.2 (S)-苯甘氨酰胺的合成  43-44
    3.4.3 手性中心的建立  44
    3.4.4 双键还原  44-45
    3.4.5 氢解脱手性试剂  45
    3.4.6 结果与讨论  45-48
  3.5 本章小结  48-50
结论  50-51
附录  51-65
参考文献  65-70
攻读硕士学位期间所发表的论文  70-71
致谢  71

西他列汀中间体的合成研究

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