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固相Mitsunobu反应动力学研究

作　者: 马西凤
导　师: 闫兵
学　校: 山东大学
专　业: 药物化学
关键词: 组合化学固相有机合成动力学研究 Mitsunobu反应
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

组合化学是近二十几年来兴起的一门新学科,它打破了传统的化合物的合成模式,是一种将化学合成、计算机辅助分子与合成设计、机器人结成一体的技术,可以在短时间内将不同结构的基础模块以共价键系统地、反复地进行连接,从而产生大批相关的化合物（亦称化合物库）,然后进行性能筛选,再证明具有目标性能（或活性）化合物的结构,大大的简化了发现新药物的过程。组合化学具有巨大的发展潜力,已渗透到诸多科学研究领域,一些新技术的应用更加促进了组合化学的发展。组合合成有多种分类方法,就合成条件而言,可以分为固相组合合成和液相组合合成。液相合成反应的条件不需要优化,但是分离纯化比较复杂。固相合成具有容易分离与纯化、可促使反应完全及实现自动化等优点。然而固相反应的条件优化是一个烦琐的过程。最近的研究中,约有一半的化合物库是由固相合成的。固相合成在化合物库的合成中占有重要的地位。在进行优化的过程中,动力学的研究是优化固相反应一个重要的组成部分,通过动力学的研究,得到最优化的反应条件,因此可以选择适合反应的条件,达到比较理想的反应结果。单珠傅立叶红外显微光谱技术是研究固相反应动力学比较有效的方法。Mitsunobu反应是有机合成中应用较为广泛的反应之一,反应条件温和,可以和多种亲核试剂反应,在液相中,由于反应后的副产物较多,因此分离产物与未反应完全的杂质是一项很复杂的工作。固相反应可以解决分离与纯化的难题,近年来许多类型的Mitsunobu反应已经应用到组合化合物库的合成中。在液相中,Mitsunobu反应机理已经被阐述,然而在固相中的机理还没有报道过。因此优化反应条件并研究反应动力学及反应机理将对组合化合物库的合成具有重要的意义。本论文的研究目的是利用单珠显微红外光谱法来优化Mitsunobu反应条件并研究动力学,分析其中的构效关系,并探讨在固相载体上的反应机理。由于没有考虑切割条件对反应的影响。为了简化反应步骤,我们跳过反应连接体（linker）这一步骤,利用带有羟基的树脂与各种酸性化合物反应来优化反应条件并研究动力学情况。研究的内容包括Mitsunobu酯化和醚化反应动力学研究及初步探讨反应机理等三个部分。13个酯化反应得出的速率常数在2.5×10^-3和19×10^-3S^-1之间,5个醚化反应速率相对较低,在3.3×10^-3与8.9×10^-3s^-1之间,我们发现反应速度与与酸性化合物的pKa值有一定的关系,速率常数与pKa值有线性关系,反应的滴加顺序对反应有很大的影响,虽然反应是在高分子载体上进行,其反应机理与液相反应的机理是类似的。本论文首次研究Mitsunobu固相反应的动力学并探讨其机理,研究Mitsunobu反应动力学将为以固相合成为基础的平行合成法和Split andPool组合化学方法奠定必要的理论基础和实际参考,帮助建立世界上第一个固相有机反应动力学数据库,为今后的组合化学开发打下基础。

全文目录

中文摘要  8-10
ABSTRACT  10-12
符号表示  12-13
第一章绪论  13-30
  1.1 引言  13-16
  1.2 组合合成技术  16-22
    1.2.1 固相合成技术  16-20
    1.2.2 液相合成技术  20-22
  1.3 FTIR分析在固相合成中的应用  22-25
  1.4 Mitsunobu反应概述  25-28
  1.5 本研究工作的意义与前景  28-30
第二章固相Mitsunobu酯化反应条件优化及动力学研究  30-44
  2.1 实验试剂及仪器  30-31
  2.2 实验过程  31-32
  2.3 结果与讨论  32-42
    2.3.1 最佳反应条件的选择  32-35
    2.3.2 酯化反应动力学分析  35-42
  2.4 结论  42-44
第三章固相Mitsunobu醚化反应条件优化及动力学研究  44-51
  3.1 实验试剂及仪器  44-45
  3.2 实验过程  45-46
  3.3 结果与讨论  46-50
    3.3.1 最佳反应条件的选择  46-47
    3.3.2 醚化反应动力学分析  47-50
  3.4 结论  50-51
第四章固相Mitsunobu反应机理的探讨  51-56
  4.1 实验试剂及仪器  51-52
  4.2 实验过程  52
  4.3 结果与讨论  52-55
  4.4 结论  55-56
参考文献  56-61
致谢  61-62
攻读学位期间发表的学术论文目录  62-63
学位论文评阅及答辩情况表  63

固相Mitsunobu反应动力学研究

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