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基于质谱的雷公藤甲素肝脏毒性代谢组学研究
作 者: 蔡瑜
导 师: 瞿海斌
学 校: 浙江大学
专 业: 药学
关键词: 代谢组学 气质联用 液质联用 多块主成分分析 雷公藤甲素 肝损伤
分类号: R285
类 型: 硕士论文
年 份: 2011年
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内容摘要
代谢组学(metabonomics)是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后兴起的又一门新的系统生物学分支,它是通过考察生物体系受刺激或扰动前后代谢物图谱及其动态变化,来研究生物体系的代谢网络的一种技术,旨在揭示有机体生命活动的代谢本质。本文构建了基于LC-MS代谢组学分析技术平台,并结合实验室原有的GC-MS代谢组学分析技术,开展雷公藤甲素的急性肝脏毒性研究。考察大鼠在给予不同剂量的雷公藤甲素后,血清和肝组织匀浆代谢物谱的变化情况,探讨了雷公藤甲素致大鼠急性肝损伤的机理以及基于LC-MS和GC-MS分析平台的代谢组学信息融合方法。一、构建了大鼠血清和肝组织匀浆样本的LC-MS代谢组学分析方法,并采用该方法研究雷公藤甲素致大鼠急性肝损伤的机理。采用LC-MS分析大鼠灌服雷公藤甲素后血清和肝组织匀浆代谢物谱,并采用偏最小二乘判别分析法(PLS-DA)分别研究对照组与给药高、中和低剂量组之间的代谢物谱差异,并通过变量重要性投影(VIP)结合方差分析(ANOVA)方法辨析组间差异代谢物。通过比较组间差异的生物标记物,探讨了雷公藤甲素致大鼠急性肝损伤的机理。研究结果表明,雷公藤甲素造成大鼠急性肝损伤,大鼠机体胆酸代谢和磷脂代谢都受到不同程度的影响。二、采用GC-MS技术分析大鼠灌服雷公藤甲素后血清和肝组织匀浆代谢物谱,并采用PLS-DA分别研究对照组与给药高、中和低剂量组之间的代谢物谱差异,并通过VIP值结合方差分析发现血清中12种、肝脏中10种生物标记物。研究结果表明,雷公藤甲素造成大鼠急性肝损伤,大鼠机体能量代谢和脂质代谢都受到不同程度的影响。三、以雷公藤甲素的肝脏毒性代谢组学研究为例,探讨了基于GC-MS和LC-MS分析技术的代谢组学信息融合方法。发现对于上述肝组织匀浆样本的代谢组数据,采用多块主成分分析(Multi-block PCA)方法,可有效提取到不同来源数据的共同信息,提高模型分类能力。
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全文目录
致谢 4-6摘要 6-8Abstract 8-10中英文对照表 10-11目次 11-14第一章 绪论 14-21 1.1 代谢组学及其应用 14-18 1.1.1 代谢组学的概念 14-15 1.1.2 代谢组学的应用领域 15-16 1.1.3 代谢组学的分析技术 16-17 1.1.4 代谢组学的数据处理方法 17-18 1.2 代谢组学在中药毒性研究中的应用 18-19 1.3 立论依据和研究内容 19-21第二章 建立雷公藤甲素诱导大鼠急性肝损伤的动物模型 21-24 2.1 引言 21 2.2 实验部分 21-22 2.2.1 试剂与仪器 21 2.2.2 动物预实验 21-22 2.2.3 动物实验过程 22 2.3 结果和讨论 22-24第三章 雷公藤甲素致大鼠急性肝损伤的LC-MS代谢组学研究 24-35 3.1 引言 24 3.2 实验方法描述 24-26 3.3 实验部分 26-28 3.3.1 试剂与仪器 26 3.3.2 血清样本预处理及LC-MS分析 26-27 3.3.3 LC-MS数据处理 27 3.3.4 肝脏样本预处理及UPLC-TOF-MS分析 27 3.3.5 UPLC-TOF-MS数据处理 27-28 3.3.6 代谢物鉴定 28 3.4 结果与讨论 28-35 3.4.1 方法学考察 28-29 3.4.2 LC-MS代谢物谱分析 29-30 3.4.3 不同剂量的雷公藤甲素作用下大鼠代谢物谱差异 30-31 3.4.4 表征代谢物谱差异的生物标记物 31-33 3.4.5 雷公藤甲素致大鼠急性肝毒性的机制探讨 33-35第四章 雷公藤甲素致大鼠急性肝损伤的GC-MS代谢组学研究 35-46 4.1 引言 35 4.2 实验部分 35-36 4.2.1 试剂与仪器 35 4.2.2 样本预处理及GC-MS分析 35-36 4.2.3 GC-MS数据处理 36 4.2.4 代谢物鉴定 36 4.3 结果部分 36-46 4.3.1 GC-MS代谢物谱分析 36-40 4.3.2 不同剂量的雷公藤甲素作用下大鼠代谢物谱差异 40-41 4.3.3 表征代谢物谱差异的生物标记物 41-44 4.3.4 雷公藤甲素致大鼠急性肝毒性的机制探讨 44-46第五章 基于mutil-block PCA的多分析平台的代谢组学数据信息融合研究 46-53 5.1 引言 46-47 5.2 实验部分 47-49 5.2.1 实验数据来源 47 5.2.2 多块主成分分析算法简介 47-49 5.3 结果部分 49-53第六章 总结和展望 53-56 6.1 总结 53-54 6.1.1 雷公藤甲素致大鼠肝损伤的LC-MS代谢组学研究 53 6.1.2 雷公藤甲素致大鼠肝损伤的GC-MS代谢组学研究 53-54 6.1.3 基于多分析平台的代谢组学数据信息融合研究 54 6.2 展望 54-56 6.2.1 基于质谱代谢组学分析方法学 54 6.2.2 组学中的数据处理方法改进 54-55 6.2.3 雷公藤甲素所致肝毒性的机制研究 55-56参考文献 56-62作者简历 62
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中图分类: > 医药、卫生 > 中国医学 > 中药学 > 中药药理学
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