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早老性痴呆是严重危害人们健康的重大杀手,当前最主要的治疗药物是AChE抑制剂。Dimebon是已经进入临床Ⅲ期的AD治疗药物,具有独特的多靶点作用(抑制AChE和BChE、稳定线粒体及神经保护等),其关键活性结构是γ-四氢咔啉。因此,在保留咔啉母核的基础上,根据AChE的结构特点进行结构修饰,寻找和发现全新结构的咔啉衍生物可以为AD治疗药物研究提供新的思路。AChE具有外周和中心两个结合位点,双分子他克林比单分子他克林活性高1000倍以上,因此本课题分别从γ-四氢咔啉和γ-咔啉出发,以不同种类和长度的链进行连接,设计并合成了27个双分子γ-咔啉类AChE抑制剂。AChE活性测试结果表明,绝大部分二聚体显示出良好的体外AChE抑制活性,4个分子活性接近于多奈哌齐,连接链以8-10个碳原子为佳。前期课题组已经设计合成苯氧茚酮类AChE抑制剂,其中BYYT-25显示出高活性,分子对接研究表明其苄基胺片段可以与AChE催化位点结合。而γ-四氢咔啉具有稠合芳环,能与外周位点结合。因此采用骈合原理,将苄胺片段和γ-四氢咔啉及其生物电子等排体(β-四氢咔啉,吡咯并喹诺酮)等以不同种类的连接链连接,设计并合成了14个咔啉衍生物及其类似物。活性测试结果表明,2-25显示出了较强的体外AChE(?)印制活性,其IC50值为0.7μM,分子对接研究表明它与AChE的外周和中心位点均发生良好的结合。Winterfeldt仿生氧化法是稠合喹诺酮骨架合成的主要方法。本论文发现以DMF为溶剂、氢氧化钠为碱、在室温下,空气存在时,1,2,3,4-四氢-γ-咔啉可以发生Winterfeldt氧化,高效的合成二氢吡咯并[3,2-b]喹诺酮,实验结果表明,2位吸电子取代基(如Boc、Ac、Bz、CBz、Ts)及5位的N-H是氧化反应不可或缺的条件。该方法操作简单,收率高,是对1,2,3,4-四氢-γ-咔啉的Winterfeldt氧化的首次报道。在此基础上,本论文进一步将N-Boc取代的二氢吡咯并[3,2-b]喹诺酮经酸性脱保护、碱性脱氢两步高收率的合成吡咯并[3,2-b]喹诺酮。
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