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不同类型双（多）靶点抗阿尔茨海默症化合物的设计、合成及活性研究

作　者: 黄文海
导　师: 胡永洲
学　校: 浙江大学
专　业: 药物化学
关键词: 阿尔茨海默症 BACE1抑制剂计算机辅助多靶点化合物金属离子螯合剂 AChE抑制剂 H3受体拮抗剂
分类号: R914
类　型: 博士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

阿尔茨海默症(AD)是常发于老年人群的一种慢性神经退行性疾病,其临床表现为记忆力衰退、判断力和理解力下降等。目前临床上常用的AChE抑制剂和NMDA受体拮抗剂药物只能用于缓解AD症状治疗,并不能从根本上改善疾病状态或终止疾病进程。因此,研发更为有效的AD治疗药物仍是新药研究的热点之一。Aβ的形成和沉积是AD病理的始发因素和中心环节,而BACE 1抑制剂可以减少Aβ的生成。本文根据文献报道的苯基哌嗪类BACE 1抑制剂的构效关系,利用开环和生物电子等排等理性药物设计原理,分三轮设计了33个全新的芳氧烷胺类BACE 1抑制剂。活性测试结果表明,两个化合物显示出了较强的抑制活性(1-35：IC50=18.33±2.80μM；1-71：IC50=14.8±1.36μM)。为了寻找全新母核结构的BACE 1抑制剂,本论文利用计算机辅助药物设计的方法,通过Discovery Studio软件包构建了BACE 1抑制剂的药效团模型,并对数据库进行虚拟筛选。根据筛选结果合成了三类共30个化合物,其中两类化合物都具有中等的BACE 1抑制活性,且均为未见文献报道的全新母核,是有潜力的BACE 1抑制剂先导化合物。由于AD的发生和发展过程涉及到各种复杂的调控网络和调控因子的变化,多靶点化合物是目前AD药物研发的趋势。本论文首次选取可能对减少AD患者脑内Aβ产生协同作用的BACE 1和金属离子作为靶点,利用前期合成的BACE 1抑制剂1-35和文献报道的金离子螯合剂LR-90在结构上的相似性,采用分子杂合原理设计了1,3-二芳基脲类化合物。化合物2-17不仅具有与1-35相当的BACE 1抑制活性(IC50=27.85±2.46μM),还对铜、铁离子具有一定的金属离子螯合能力。该类化合物是首次报道的具有金属离子螯合作用的BACE1抑制剂。鉴于金属离子螯合剂水溶性较大,难以通过血脑屏障达到治疗部位的缺点,本论文利用AChE抑制剂利伐司替明脑内水解的特点,在前药和分子杂合设计思想的指导下,设计、合成了一类氨基甲酸酯类衍生物。该类化合物不仅具有AChE抑制活性,同时在AChE的作用下,释放出的水解产物还具有金属离子螯合能力,使其靶向作用于脑部,减少外周副作用。由于AChE/BACE1/H3R三个靶点在AD治疗上可能具有的协同作用,本论文以氨基杂环类BACE 1抑制剂2-134和课题组前期研究活性最好的AChE抑制剂BYYT-25为先导化合物,结合H3受体拮抗剂的构效关系,设计了多靶点抑制剂的化合物库,并通过构建的BACE 1药效团模型和AChE分子对接模型对化合物库进行虚拟筛选,挑选其中评价较高的24个喹喔啉类化合物进行合成。活性测试结果表明所有化合物都对三个靶点有中等到强的抑制作用,其中化合物2-99不仅对三个靶点均有较强的抑制活性(H3R:IC50=280.0±98.0nM；AChE:IC50=483±5nM；BACE 1:44.79±9.44% at 20μg/mL),还对H3R具有反向激动活性(IC50=189.3±95.7nM)以及对H1R,H2R,H4R良好的选择性,是一个具有开发潜力的抗AD化合物。该类化合物是首次报道的AChE/BACE1/H3R多靶点化合物。

全文目录

致谢  5-6
缩写表  6-7
摘要  7-9
Abstract  9-11
目次  11-13
1 BACE1抑制剂的设计、合成和活性研究  13-104
  1.1 芳氧烷胺类BACE1抑制剂的设计、合成和活性研究  13-63
    1.1.1 芳氧烷胺类BACE1抑制剂的设计  13-20
    1.1.2 芳氧烷胺类BACE1抑制剂的合成  20-26
    1.1.3 芳氧烷胺类衍生物的BACE1抑制活性研究  26-34
    1.1.4 小结  34
    1.1.5 实验部分  34-63
  1.2 计算机辅助的BACE1抑制剂的虚拟筛选、合成和活性研究  63-98
    1.2.1 计算机辅助的BACE1抑制剂设计  63-66
    1.2.2 BACE1抑制剂药效团模型的构建以及数据库搜索  66-76
    1.2.3 计算机辅助优选的BACE1抑制剂的合成  76-79
    1.2.4 计算机辅助优选的BACE1抑制剂的活性研究  79-81
    1.2.5 小结  81
    1.2.6 实验部分  81-98
  参考文献  98-104
2 治疗AD的双(多)靶点小分子化合物的设计、合成和活性研究  104-199
  2.1 具有金属离子螯合作用的BACE1抑制剂的设计、合成和活性研究  104-123
    2.1.1 具有金属离子螯合作用的BACE1抑制剂的设计  104-108
    2.1.2 具有金属离子螯合作用的BACE1抑制剂的合成  108-109
    2.1.3 二芳基脲类衍生物的BACE1抑制活性研究  109-113
    2.1.4 二芳基脲类衍生物的金属离子螯合能力的测定  113-115
    2.1.5 小结  115
    2.1.6 实验部分  115-123
  2.2 具有金属离子螯合作用的AChE抑制剂的设计、合成和活性研究  123-144
    2.2.1 具有金属离子螯合作用的AChE抑制剂的设计  123-125
    2.2.2 具有金属离子螯合作用的AChE抑制剂的合成  125-128
    2.2.3 氨基甲酸酯类化合物的活性研究  128-132
    2.2.4 小结  132
    2.2.5 实验部分  132-144
  2.3 AChE/BACE1/H_3R多重抑制剂的设计、合成和活性研究  144-194
    2.3.1 AChE/BACE1/H_3R多重抑制剂的设计  144-147
    2.3.2 AChE/BACE1/H_3R多重抑制剂虚拟化合物库的构建及类药性筛选  147-148
    2.3.3 虚拟化合物库的筛选  148-151
    2.3.4 AChE/BACE1/H_3R多重抑制剂的合成  151-158
    2.3.5 AChE/BACE1/H_3R多重抑制剂的活性研究  158-170
    2.3.6 小结  170
    2.3.7 实验部分  170-194
  参考文献  194-199
3 治疗阿尔茨海默症多靶点药物的研究进展(综述)  199-237
  3.1 阿尔茨海默病的治疗靶点  201-204
    3.1.1 乙酰胆碱酯酶  201
    3.1.2 金属离子  201-202
    3.1.3 β淀粉样蛋白肽(Aβ)及相关靶点  202
    3.1.4 单胺氧化酶  202-203
    3.1.5 自由基  203
    3.1.6 τ蛋白及其相关靶点  203
    3.1.7 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体  203
    3.1.8 其他  203-204
  3.2 治疗AD的多靶点化合物  204-225
    3.2.1 乙酰胆碱酯酶抑制剂类多靶点化合物  204-218
    3.2.2 金属离子螯合剂类多靶点化合物  218-224
    3.2.3 多激酶抑制剂  224-225
  3.3 小结与展望  225-226
  参考文献  226-237
个人简历  237-238

不同类型双（多）靶点抗阿尔茨海默症化合物的设计、合成及活性研究

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