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天然产物Hyacinthacine A_2和Hyacinthacine A_3的不对称合成研究

作　者: 刘文君
导　师: 黄培强
学　校: 厦门大学
专　业: 有机化学
关键词: 不对称合成 Hyacinthacine 还原烷基化还原—环化 Wacker氧化 Cytosporone B
分类号: O629.3
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

自然界中存在许多含吡咯环的生物碱,它们中大多都具有重要的生理活性,在医药生化等方面具有广阔的应用前景,而多羟基吡咯西里啶类生物碱由于其特殊的结构和生理药理性质,引起了人们的广泛的研究兴趣。本论文拓展了手性合成切块3,4-二羟基戊二酰亚胺的多用性,将其应用到骈环的吡咯西里啶类天然产物hyacinthacine A₂和hyacinthacine A₃的全合成中。一、Hyacinthacine A₂和Hyacinthacine A₃的不对称合成研究多羟基吡咯西里啶类生物碱广泛的存在于自然界中,并且对糖苷酶和糖苷转移酶有显著的抑制作用。近年,科学家们发现由麝香兰和野风信子分离得到的hyacinthacine类化合物具有极好的生物活性,对老鼠肠内乳糖分解酶、老鼠副睾岩藻糖苷酶和Arpergillus niger淀粉葡萄糖苷酶都有较好的抑制作用。因此,hyacinthacines系列化合物的不对称合成也成为研究的热点。本论文的工作之一就是完成了对hyacinthacine A₂和hyacinthacine A₃的不对称合成研究。从D-酒石酸出发,通过对已知方法的改进,高产率的合成了重要的合成砌块71。以SmI₂作为媒介,化合物71与氯甲基苄基醚在C-5（C-2）位发生加成,紧接着还原除去羟基,立体选择性的和成了重要的中间体73h（6:1）。通过更换其氮原子的保护基,我们可以通过格氏加成还原反应在C-2位引入所需的侧链,并且具有较好的立体选择性（7.3:1和8:1）。最后通过环合、去保护,合成了（+）-hyacinthacine A₂和（+）-hyacinthacine A₃。分别经历了15步和17步反应,总产率分别为13%和8%。建立了合成hyacinthacines系列化合物的通用的方法。二、Cytosporone B类单羟基衍生物的合成恶性肿瘤已逐步成为超过心脑血管疾病的头号杀手,极大地危害着人类健康。当前,针对各类靶点的抗肿瘤药物研发进展迅速。从最初的细胞毒作用逐渐发展到作为抗肿瘤药物靶点抑制剂的有机小分子化合物,始终是抗肿瘤药物的研究热点。研究表明分离自海洋内生真菌HTF3的聚八酮化合物cytosporone B,具有较好的抗肿瘤和细胞毒活性,有潜在的药用价值。本论文的目的在于有机合成制备cytosporone B类单羟基系列衍生物,供厦门大学生命科学学院进行抗肿瘤作用的构效关系研究,并用于开展高活性衍生物的急性毒性和动物体内抗肿瘤活性实验。本论文工作取得了以下成果:从苯酚出发经一已知的三步两瓶反应合成得到了7-羟基-1-茚酮113,通过将其与不同的格氏试剂加成,引入不同的碳链。最后通过K₂Cr₂O₇氧化断键、酯化、脱保护得到目标分子118a和118b。本合成经六步反应,以5%-6%的总产率合成了目标分子118a和118b。发展了一条新的多样性导向的合成路线,为其它单羟基类衍生物的合成奠定了基础。

全文目录

中文摘要  6-9
英文摘要  9-12
缩略语简表  12-13
第一章引言  13-18
  参考文献  17-18
第二章天然产物HyacinthacineA_2和Hyacinthacine A_3的不对称合成研究  18-61
  第一节文献回顾  19-29
  第二节合成计划  29-31
  第三节结果与讨论  31-43
  第四节小结  43-45
  第五节实验部分  45-59
  参考文献  59-61
第三章 Cytosporone B类单羟基衍生物的合成  61-76
  第一节文献回顾  62-64
  第二节合成计划  64-65
  第三节结果与讨论  65-67
  第四节小结  67-69
  第五节实验部分  69-75
  参考文献  75-76
致谢  76

天然产物Hyacinthacine A_2和Hyacinthacine A_3的不对称合成研究

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