晚期NSCLC患者肿瘤分子特征与盐酸埃克替尼疗效相关性分析

作　者: 任冠军
导　师: 张力
学　校: 北京协和医学院
专　业: 呼吸内科
关键词: 非小细胞肺癌(NSCLC) 盐酸埃克替尼疗效表皮生长因子受体(EGFR) 突变 EGFR mRNA表达小分子酪氨酸激酶抑制剂非小细胞肺癌
分类号: R734.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

目的：盐酸埃克替尼(Icotinib)是一种新的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI),临床前实验及同类药的研究提示其可与EGFR酪氨酸激酶特异性结合,阻断EGFR相关的信号传导,从而抑制肿瘤细胞生长。本研究旨在研究盐酸埃克替尼在中国非小细胞肺癌(NSCLC) 的学位论文">非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的安全性、耐受性和疗效。方法：单中心、开放的I期研究,采取剂量递增的方法,对连续口服不同剂量盐酸埃克替尼片的中国非小细胞肺癌患者,评估其安全性和耐受性,直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应止结果：40名NSCLC患者入组。客观疗效：150mmg组：1例完全缓解(CR)并持续了44周,6例部分缓解(PR),8例疾病稳定(SD);200mg组9例中1例患者获得了PR,4例获得SD;125mg剂量组8例患者中2例获得PR,6例获得SD；三个不同剂量组患者的疗效在统计学上未见明显差异,P=0.2724。总ORR为25%。总DCR为70.00%。疗效与病理类型、吸烟史、既往化疗次数等未见显著相关性。至截至日期(2011-4-1),40名患者的中位无疾病进展时间(PFS)为160天(95%CI：72-236天)；中位总生存(OS)453.5天(95%CI：226-582天)。35%的患者出现了不良反应,主要有皮疹(25%)、腹泻、恶心、腹胀等。结论：埃克替尼安全性和耐受性均较好,最常见的不良反应是为皮疹、腹泻。所有剂量组都显示出了明显的抗肿瘤活性。疗效与病理类型、吸烟史、既往化疗次数等未见显著相关性。可能与病例数较少有关,需要进一步扩大样本量进行验证。目的：探讨酪氨酸激酶抑制剂小分子化合物盐酸埃克替尼与疗效相关基因突变和mRNA表达的相关性。方法：从参加埃克替尼Ⅰ期临床试验的40例晚期NSCLC患者中,筛选出符合实验要求的14例患者的肿瘤组织标本。利用分支DNA-液相芯片技术,检测肿瘤组织EGFR mRNA表达；利用突变富集-液相芯片技术,检测肿瘤组织EGFR、KRAS、BRAF基因突变。结果：EGFR的突变率为50%(3例EGFR外显子19缺失,2例EGFR外显子21突变57.1%)；2例KRAS突变。未检测到20外显子和BRAF的突变。突变患者的客观疗效分别为PD 14.29%,SD 42.86%, PR 28.57%, CR 14.29%;7例野生型者的客观疗效分别为PD 57.14%, SD 42.86%,两者有统计学差异(P=0.0407),突变型疗效优于野生型；中位PFS分别为183天和39天,统计学无差异(P=0.5858)。EGFR基因突变患者中位总生存(OS)440天,野生型患者中位OS为140天。EGFR mRNA表达对客观疗效,PFS. OS均未显现出统计学差异。14例患者中只有2例检测到KRAS基因突变(G12S),1例为SD,1例为PD。KRAS基因突变患者的中位PFS为188天(95% CI,27-349天),野生型患者的中位PFS为130.5天(95% CI,24-313天)(P=0.9836)。KRAS基因突变患者的中位OS为387.5天(95% CI,140-635天),野生型患者的中位OS为356天(95% CI,39-733天),(P=0.8892)。14例患者未检测到BRAF基因突变。结论：1EGFR的突变可能是埃克替尼二线以后治疗晚期NSCLC疗效、PFS和OS的阳性预测因子2EGFR mRNA的高表达对疗效、PFS和OS有一定的阳性预测作用,但样本量较小,需要扩大样本继续证实。3KRAS和EGFR基因20外显子突变作为埃克替尼疗效不佳的预测指标尚证据不足。4.由于病例数少,EGFR突变和EGFR mRNA的表达水平之间尚未见到相关性。盐酸埃克替尼是第一个国产靶向治疗非小细胞肺癌,口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂。与特罗凯具有相似的作用机制,其特点是在不同水平特异性、竞争性的结合在EGFR激酶功能区,抑制其激酶活性从而阻断癌细胞增殖、转移等相关信号的传导。主要不良反应是皮疹和腹泻,无骨髓抑制作用。本文对该药的理化性质、作用机制、临床前研究、药动学和药效学、临床研究及药物不良反应进行了综述。

晚期NSCLC患者肿瘤分子特征与盐酸埃克替尼疗效相关性分析

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