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几种天然呋喃酮化合物的合成及其细菌生物被膜抑制活性研究

作　者: 王玉真
导　师: 陈卫民
学　校: 暨南大学
专　业: 中药学
关键词: 2(5H)-呋喃酮 铜绿假单胞菌 生物被膜
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


抗生素通过杀死细菌或者抑制细菌的生长来治疗细菌性感染,但是随着抗菌药物的应用细菌很快就对抗生素产生耐药。研究发现细菌通过群体感应形成生物被膜从而对抗菌药物耐药,是控制细菌引起的感染的新的研究课题。铜绿假单胞菌等革兰氏阴性菌利用不同的N-酰基高丝氨酸内酯(AHLs)作为群体感应系统的信号分子,而呋喃酮类化合物具有抑制细菌群体感应系统的能力。呋喃酮类化合物与AHLs都具有λ-丁烯内酯结构。本论文选取天然化合物作为细菌生物被膜抑制剂进行研究,化学合成4-羟甲基-2(5H)-呋喃酮、(Z)-5-溴甲叉基-2(5H)-呋喃酮等化合物,以及一叶(?)碱等含γ-丁烯内酯结构的化合物研究其对细菌生物被膜的抑制作用。4-羟甲基-2(5H)-呋喃酮的合成：以三羟甲基氨基甲烷盐酸盐为起始原料,经二羟基保护、氧化成酮,再与乙酸乙酯基三苯基膦叶立德反应,脱保护成环合得到目标产物。(Z)-5-溴甲叉基-2(5功-呋喃酮的合成：采用高碘酸钠与溴化锂反应生成的新生态溴进行溴代脱羧反应,并实现了反应条件的优化。活性实验：用常量MHB二倍稀释法测定所得化合物对铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa, PA)的最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC).利用结晶紫染色法定量测定所得化合物对铜绿假单胞菌生物被膜形成的抑制作用。本文研究并完成了天然化合物4-羟甲基-2(5H)-呋喃酮的新合成路线,总产率为23%。并得到一个新的结构2-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-叉)乙酸乙酯,未经文献报道。对另一个天然化合物(Z)-5-溴甲叉基-2(5H)-呋喃酮的合成路线进行了改进,总收率13.4%。化合物及中间体的结构均经1HNMR、13C NMR和MS等进行确证。活性实验结果显示,上述天然呋喃酮类化合物都能在一定程度上抑制铜绿假胞菌生物被膜的形成。其中盐酸一叶(?)碱在浓度为1/2MIC时显示出良好的生物被膜清除能力同时没有抑制细菌的生长,清除率达到了58%。本文完成了天然产物4-羟甲基-2(5H)-呋喃酮的合成新路线,并对(Z)-5-溴甲叉基-2(5H)-呋喃酮的合成路线进行了改进。所测试的天然呋喃酮化合物都对铜绿假单胞菌的生物被膜形成能力有一定的抑制作用。

全文目录


摘要  5-7
Abstract  7-11
第一章 前言  11-23
  1.1 细菌耐药是威胁人类健康的重大公共卫生问题  11
  1.2 细菌生物被膜是人类持续性感染疾病的主要原因  11-13
  1.3 细菌生物被膜是细菌固有的抗生素耐药机制  13-14
  1.4 群体感应系统(Quorum Sensing)与细菌生物被膜的形成  14-15
  1.5 铜绿假单胞菌的群体感应系统  15-20
    1.5.1 铜绿假单胞菌群体感应系统中的分级控制  17-18
    1.5.2 最近发现的群体感应分子  18-19
    1.5.3 群体感应系统在铜绿假单胞菌生物被膜合成中的作用  19-20
  1.6 呋喃类化合物作为QS系统抑制剂的研究  20-23
第二章 4-羟甲基-2(5H)-呋喃酮合成  23-31
  2.1 前言  23-25
    2.1.1 以二羟丙酮为原料合成4-羟甲基-2(5H)-呋喃酮  23-24
    2.1.2 2(5H)-呋喃酮衍生物的合成路线  24-25
  2.2 实验方法  25-26
    2.2.1 化合物4-羟甲基-2(5H)-呋喃酮的新合成路线  25-26
  2.3 仪器与实验材料  26-27
  2.4 化合物的表征  27-28
  2.5 结果与讨论  28-31
第三章 (Z)-5-溴甲叉基-2(5H)-呋喃酮的合成  31-36
  3.1 (Z)-5-溴甲叉基-2(5H)-呋喃酮的合成路线综述  31-32
    3.1.1 以乙酰丙酸为起始原料的合成路线  31
    3.1.2 以顺丁烯二酸酐和呋喃为原料的合成路线  31-32
    3.1.3 对顺丁烯二酸酐和呋喃为原料的合成路线的改进  32
  3.2 化合物的合成及表征  32-34
  3.3 结果与讨论  34-36
    3.3.1 溴化反应机理  34-35
    3.3.2 酸解脱酯基  35-36
第四章 生物被膜活性抑制试验部分  36-44
  4.1 实验原理与方法  36-37
  4.2 实验方法与内容  37-38
  4.3 4-羟甲基-2(5H)-呋喃酮的生物活性结果与讨论  38-41
    4.3.1 待测化合物对铜绿假单胞菌的MIC值  38-39
    4.3.2 各化合物的铜绿假单胞菌生物被膜染色结果  39-41
  4.4 盐酸一叶萩碱的生物活性结果与讨论  41-44
    4.4.1 一叶萩碱的结构和生物活性综述  41
    4.4.2 盐酸一叶萩碱的制备  41
    4.4.3 盐酸一叶萩碱生物被膜抑制活性的研究  41-42
    4.4.4 结果与讨论  42-44
第五章 小结  44-45
参考文献  45-51
附录  51-65
致谢  65-66
在校发表的论文  66

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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