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一个汉族家族性局灶节段性肾小球硬化病致病基因的初步定位

作　者: 陈静
导　师: 赵学智
学　校: 第二军医大学
专　业: 内科学
关键词: 家族性局灶节段性肾小球硬化常染色体显性遗传局灶节段性肾小球硬化连锁分析单体型分析基因测序
分类号: R692.6
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

研究目的:局灶节段性肾小球性硬化(focal and segmental glomerulosclerosis,FSGS)是以蛋白尿、肾病综合症和进行性肾功能衰竭为主要临床特征的病理形态学诊断名词,它是导致终末期肾衰竭的主要肾小球疾病。家族性局灶节段性肾小球硬化(familial focal and segmental glomerulosclerosis,FFSGS)是FSGS中一种特殊类型,表现为家族中多个成员均有发病,遗传方式包括了常染色体显形遗传以及常染色体隐性遗传。近年来,Daskalakis等研究发现超过18%的FSGS有家族聚集现象,因此探究FFSGS的发病机制成为需要迫切解决的问题。目前,国外学者已证实FFSGS为单基因病。据已有报道,不同种族FFSGS的致病基因分别被定位于染色体19q13、1q25-q31、11q21-q22和6q12.3等部位,表明种族不同的患者,其致病基因不一样。目前对于中国汉族人FFSGS致病基因的研究尚未见报道。这提示中国汉族人FFSGS致病基因存在于其它位点的可能。阐明我国汉族人FFSGS的致病基因及其功能,将对该病发病机制的了解以及早期诊断和有效治疗起到十分重要指导意义。本课题对一个延续三代、呈常染色体显性遗传的并经临床、实验室及病理检查证实为FFSGS汉族人家系为对象,采用连锁分析的方法对其进行基因定位,为寻找和克隆致病基因提供相应的研究基础。研究方法:对一个我国汉族人遗传性肾病家系成员进行临床、实验室及病理检查,明确为FFSGS家系。采集家系成员外周静脉血,采用酚-氯仿抽提法提取基因组DNA,选取合适的微卫星标记进行基因组扫描,对基因分型数据进行两点间连锁分析、多点连锁分析及单倍体分析。首先在目前已报道的FFSGS相关区域选取合适的微卫星标记进行基因组扫描,对数据进行两点间连锁分析如果未获得阳性结果,则进一步扩大扫描范围至全基因组,即在全基因范围内选择常染色体上的微卫星标记进行扫描。结果:对该中国汉族人家族性肾病家系体检并对2名蛋白尿成员肾脏活检后,经电镜及皮肤活检检查后,排除一切可能继发肾脏病的因素以及薄基底膜肾病和Alport综合征等遗传性肾病,最终明确诊断为FFSGS家系。对已报导的FFSGS致病区域(19q13、11q21-q22、6q12.3以及1q25-q31)进行扫描后,未发现阳性Lod值,随后进行全基因组扫描,最终在D1S484处获得最大Lod值,为Z=1.47(θ=0.00)。进一步做单倍体分析未发现阳性区域。D1S484所在染色体位置与现有国外报道不一致,但与本课题另一家系发现的阳性区域紧密相邻,对后续工作起到一定的提示作用。结论:1.临床筛查及实验室、病理检查证实该家系为FFSGS;2.该家系呈常染色体显性遗传,并有遗传早现现象;3.本研究的初步结果基本已排除国外已报道的FFSGS致病区间,进一步证实FFSGS致病基因存在异质性;4.本课题所得最大值位置与本课题另一家系的阳性区域紧密相邻。

全文目录

中文摘要  5-7
英文摘要  7-9
缩略词表  9-10
前言  10-25
  一、局灶节段性肾小球硬化与家族节段性肾小球硬化  10-11
  二、已发现的相关致病基因  11-13
  三、遗传性疾病的连锁分析  13-19
  四、基因定位与克隆策略  19-22
  参考文献  22-25
第一部分：汉族人家族性肾小球硬化家系临床资料分析  25-31
  引言  25
  材料与方法  25-26
  结果  26-28
  讨论  28-30
  参考文献  30-31
第二部分：国外已知致病区间的排除及汉族家族性FSGS致病基因的初步定位  31-55
  引言  31
  材料与方法  31-40
  结果  40-53
  讨论  53-54
  参考文献  54-55
全文总结  55-56
  总结  55
  展望与方向  55-56
综述  56-63
  参考文献  60-63
攻读研究生期间撰写的文章  63-64
致谢  64

一个汉族家族性局灶节段性肾小球硬化病致病基因的初步定位

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