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GlyT1抑制剂的设计、合成和活性研究

作　者: 张耿
导　师: 彭彩云；沈建华
学　校: 湖南中医药大学
专　业: 药物化学
关键词: 精神分裂症 N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA) 甘氨酸转运体〔GlyT1〕阳性对照
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

目的：精神分裂症是一种持续、通常慢性的重大精神疾病,是精神病里最严重的一种。近年来,发病率日益增长,对家庭及社会的影响日益凸显,给人们的生活和工作带来了严重影响。因此研究一类治疗精神分裂症安全高效的药物具有重要意义。近年来,关于精神分裂症诱因的N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体假说被广泛关注,该假说认为精神分裂症是由于NMDA受体功能低下引起的。临床研究表明,增加大脑中NMDA受体附近的甘氨酸水平有助于提高NMDA受体功能。突触间隙的甘氨酸水平又受突触前膜的甘氨酸转运体GlyT1调节,因此可以通过抑制甘氨酸转运体来增强NMDA受体的活性。因此,研制甘氨酸转运体抑制剂对于治疗精神分裂症有着重要意义,GlyT1抑制剂的研发也代表着新的一代抗精神分裂症的药物。方法：文献研究表明在众多GlyT1抑制剂中,默克公司的化合物ACPPB的活性IC50<10nM,并且结构类型较为新颖。因此以ACPPB的一个衍生物为阳性对照药,并参照ACPPB的基本骨架,我们设计合成了12个的喹唑啉酮类和苯并噁嗪类化合物ZA1-ZA12,并进行体外的细胞抑制活性测试,期望筛选出具有较高活性的GlyT1抑制剂。结果：实验结果表明,在10μmol/L受试浓度条件下,相对于阳性化合物ZA0,其中化合物ZA2、ZA8和ZA11的抑制活性超过了70%,ZA4的抑制率只有9%。结论：本课题研究结果显示,部分化合物的抑制活性较好,但和阳性对照品还有一定差距,期望通过进一步的结构优化,得到一些安全高效的化合物。

全文目录

中文摘要  5-7
Abstract  7-9
第一章引言  9-12
第二章设计思路  12-18
  2.1 研究背景  12
  2.2 目标化合物设计  12-16
  2.3 路线设计  16-18
    2.3.1 阳性药的合成  16-17
    2.3.2 目标化合物的合成  17-18
第三章实验部分  18-24
  3.1 试剂与仪器  18
  3.2 化合物的制备  18-21
  3.3 结果与讨论  21-24
第四章药理活性测试  24-27
  4.1 实验目的  24
  4.2 受试药物  24
  4.3 实验材料  24
  4.4 实验方法  24-26
  4.5 测试结果  26
  4.6 结果分析与讨论  26-27
第五章结语  27-28
致谢  28-29
参考文献  29-30
附录  30-68
  一、综述  30-43
    参考文献  41-43
  二、图谱  43-67
  三、发表的论文  67-68
  四、缩略语  68

GlyT1抑制剂的设计、合成和活性研究

内容摘要

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