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三胺基吡啶类化合物的合成及清除自由基活性

作　者: 刘广志
导　师: 孟庆伟
学　校: 大连理工大学
专　业: 药物化学
关键词: 辐射防护剂 抗辐射 2，3，6-三胺基吡啶 合成 自由基清除
分类号: TQ460.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
下　载: 45次
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内容摘要


应用辐射防护剂可以有效降低电离辐射导致的疾病的发病率或死亡率,用化学物质作为辐射防护剂的研究开始于20世纪40年代末,至今,人们在研究高效低毒的化学辐射防护剂方面做了大量工作,主要研究了胺基硫醇类衍生物,含硫杂环类化合物和金属络合物等,取得了许多重要成果,其中之一是辐射防护剂氨磷汀(Amifostine)的发现和应用,作为临床用药于上世纪末和本世纪初在世界多国上市。本论文应用药物拼合原理将氨磷汀与氟毗汀进行了拼合探索研究,并综述了辐射损伤、辐射防护剂的作用机理和具有潜力及临床前景的化学辐射防护剂。本文以2,6-二氯-3-硝基吡啶为起始原料,经亲核取代、溴化、加氢还原、酰化、环合等反应步骤,合成了10个含有2,3,6-三胺基吡啶结构的硫代磷酸及硫醇衍生物。化合物V经4步反应合成,总收率27.52%；化合物Ⅶ经6步反应合成,总收率26.40%；化合物X经经6步反应合成,总收率10.92%；化合物Ⅻ经7步反应合成,总收率10.47%；化合物ⅩⅢ-1、ⅩⅢ-2和ⅩⅢ-3经4步反应合成,总收率分别为40.89%、39.03%和43.07%；化合物ⅩⅥ经一步反应合成,收率为74.46%；化合物ⅩⅨ经3步反应合成,总收率36.77%；化合物ⅩⅪ经4步反应合成,总收率为37.12%。所有结构经核磁共振氢谱和磷谱、质谱确证。化合物Ⅶ、Ⅸ-1、Ⅹ、Ⅺ-1、ⅩⅢ-1、ⅩⅢ-2、ⅩⅢ-3、ⅪⅨ和ⅩⅪ清除DPPH·的IC50值分别为56、56、42、49、82、72、69、90和56μg/mL,其清除DPPH·活性均比对照药物氟吡汀(IC50=94μg/mL要好,其中化合物X (IC50=42μg/mL)的清除DPPH·活性比抗坏血酸(IC50=45μg/mL)要略好。本文在合成含有2,3,6-三胺基吡啶结构的硫代磷酸及硫醇衍生物过程中探索出一种室温低压雷尼镍加氢还原吡啶环上硝基而使脂肪链上的溴不被脱掉的方法的有机制备方法,该方法后处理简单,收率能达到85%。

全文目录


摘要  4-5
Abstract  5-10
引言  10-11
1 文献综述  11-31
  1.1 辐射损伤与辐射防护剂的作用机理  11-12
    1.1.1 辐射损伤机理  11
    1.1.2 辐射防护剂的作用机理  11-12
    1.1.3 理想的辐射防护剂  12
  1.2 胺基硫醇类衍生物  12-21
  1.3 含硫杂环类  21-27
  1.4 不含硫类化合物  27-30
  1.5 本文化合物设计思路  30-31
2 三胺基吡啶结构的硫代磷酸及硫醇的合成路线设计  31-65
  2.1 2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶(Ⅱ)的合成  32-34
  2.2 化合物Ⅲ系列的合成  34-39
    2.2.1 2-胺基-6-(2-羟基乙胺基)-3-硝基吡啶(Ⅲ-1)的合成  34-36
    2.2.2 2-胺基-6-(2-羟基丙胺基)-3-硝基吡啶(Ⅲ-2)的合成  36-38
    2.2.3 2-胺基-6-(3-羟基丙胺基)-3-硝基吡啶(Ⅲ-3)的合成  38-39
  2.3 化合物Ⅳ系列的合成  39-45
    2.3.1 2-胺基-6-(2-溴乙胺基)-3-硝基吡啶氢溴酸盐(Ⅳ-1)的合成  39-42
    2.3.2 2-胺基-6-(3-溴丙胺基)-3-硝基吡啶氢溴酸盐(Ⅳ-2)的合成  42-43
    2.3.3 2-胺基-6-(2-溴丙胺基)-3-硝基吡啶氢溴酸盐(Ⅳ-3)的合成  43-45
  2.4 化合物Ⅸ系列的合成  45-50
    2.4.1 2,3-二胺基-6-(2-羟基乙胺基)吡啶氢溴酸盐(Ⅸ-1)的合成  45-47
    2.4.2 2,3-二胺基-6-(2-溴乙胺基)吡啶氢溴酸盐(Ⅸ-2)的合成  47-49
    2.4.3 6-(3-溴丙基胺基)-2,3-二胺基吡啶氢溴酸盐(Ⅸ-3)的合成  49-50
  2.5 化合物Ⅺ系列的合成  50-54
    2.5.1 2-胺基-6-(2-羟乙胺基)吡啶-3-苯磺酰胺(Ⅺ-1)的合成  50-52
    2.5.2 2-胺基-6-(2-溴乙胺基)吡啶-3-苯磺酰胺氢溴酸盐(Ⅺ-2)的合成  52-54
  2.6 S-2-(6-胺基-5-硝基吡啶-2-胺基)乙基二氢硫代磷酸酯(Ⅴ)的合成  54-55
  2.7 2,3-二胺基-6-(2-巯基乙胺基)吡啶盐酸盐(Ⅶ)的合成  55-57
  2.8 S-2-(5,6-二胺基吡啶-2-胺基)乙基二氢硫代磷酸酯(Ⅹ)的合成  57-59
  2.9 S-2-[6-胺基-5-(苯磺酰基)吡啶-2-胺基]乙基硫代磷酸氢钠(Ⅻ)的合成  59-60
  2.10 化合物ⅩⅢ系列的合成  60-65
    2.10.1 2-巯基-5-(2-羟基乙胺基)咪唑[4,5-b]并吡啶(ⅩⅢ-1)的合成  60-62
    2.10.2 2-巯基-5-(2-羟基丙胺基)咪唑[4,5-b]并吡啶(ⅩⅢ-2)的合成  62-63
    2.10.3 2-巯基-5-(3-羟基丙胺基)咪唑[4,5-b]并吡啶(ⅩⅢ-3)的合成  63-65
3 其它吡啶化合物的合成  65-73
  3.1 1,2-二(3,4-二甲氧基吡啶-2-甲基)-二硫(ⅩⅥ)的合成  65-66
  3.2 2-(2-溴乙胺基)甲基吡啶-3,4-二醇(ⅩⅧ)的合成  66-68
  3.3 S-2-(3,4-二羟基吡啶-2-甲基)乙基二氢硫代磷酸酯(ⅩⅨ)的合成  68-69
  3.4 2-胺基-6-对氟苄胺-3-硝基吡啶的合成(ⅩⅩ)的合成  69-71
  3.5 2-胺基-6-(4-氟苄胺基)吡啶-3-甲磺酰胺氢溴酸盐(ⅩⅪ)的合成  71-73
4 三胺基吡啶衍生物的抗氧化活性研究  73-78
  4.1 DPPH·法测试抗氧化活性机理  73
  4.2 抗氧化活性测试  73-77
    4.2.1 溶液的配制  74
    4.2.2 活性测试  74-77
  4.3 结果与讨论  77-78
5 实验  78-85
  5.1 实验仪器及药品  78-79
    5.1.1 实验仪器  78
    5.1.2 实验药品  78-79
  5.2 化合物的合成  79-85
    5.2.1 2-胺基-3-硝基-6-氯吡啶(Ⅱ)的合成  79
    5.2.2 2-胺基-6-(2-羟基乙胺基)-3-硝基吡啶(Ⅲ-1)的合成  79
    5.2.3 2-胺基-6-(2-羟基丙胺基)-3-硝基吡啶(Ⅲ-2)的合成  79-80
    5.2.4 2-胺基-6-(3-羟基丙胺基)-3-硝基吡啶(Ⅲ-3)的合成  80
    5.2.5 2-胺基-6-(2-溴乙胺基)-3-硝基吡啶氢溴酸盐(Ⅳ-1)的合成  80
    5.2.6 2-胺基-6-(3-溴丙胺基)-3-硝基吡啶氢溴酸盐(Ⅳ-2)的合成  80
    5.2.7 2-胺基-6-(2-溴丙胺基)-3-硝基吡啶氢溴酸盐(Ⅳ-3)的合成  80
    5.2.8 2,3-二胺基-6-(2-羟基乙胺基)吡啶氢溴酸盐(Ⅸ-1)的合成  80-81
    5.2.9 2,3-二胺基-6-(2-溴乙胺基)吡啶氢溴酸盐(Ⅸ-1)的合成  81
    5.2.10 2,3-二胺基-6-(3-溴丙胺基)吡啶氢溴酸盐(Ⅸ-2)的合成  81
    5.2.11 2-胺基-6-(2-羟基乙胺基)吡啶-3-苯磺酰胺(Ⅺ)的合成  81
    5.2.12 2-胺基-6-(2-溴乙胺基)吡啶-3-苯磺酰胺氢溴酸盐(Ⅺ)的合成  81
    5.2.13 S-2-(6-胺基-5-硝基吡啶-2-胺基)乙基二氢硫代磷酸酯(Ⅴ)的合成  81-82
    5.2.14 2,3-二胺基-6-(2-巯基乙胺基)吡啶盐酸盐(Ⅶ)的合成  82
    5.2.15 S-2-(5,6-二胺基吡啶-2-胺基)乙基二氢硫代磷酸酯(Ⅹ)的合成  82
    5.2.16 S-2-[6-胺基-5-(苯磺酰基)吡啶-2-胺基]乙基硫代磷酸氢钠(Ⅻ)的合成  82-83
    5.2.17 5-(2-羟基乙胺基)-2-巯基咪唑[4,5-b]并吡啶(ⅩⅢ-1)的合成  83
    5.2.18 5-(2-羟基丙胺基)-2-巯基咪唑[4,5-b]并吡啶(ⅩⅢ-2)的合成  83
    5.2.19 5-(3-羟基丙胺基)-2-巯基咪唑[4,5-b]并吡啶(ⅩⅢ-3)的合成  83
    5.2.20 1,2-二(3,4-二甲氧基吡啶-2-甲基)-二硫(ⅩⅥ)的合成  83-84
    5.2.21 2-(2-溴乙胺基)甲基吡啶-3,4-二醇(ⅩⅧ)的合成  84
    5.2.22 S-2-(3,4-二羟基吡啶-2-甲基)乙基二氢硫代磷酸酯(ⅩⅨ)的合成  84
    5.2.23 2-胺基-6-对氟苄胺-3-硝基吡啶的合成(ⅩⅩ)的合成  84
    5.2.24 2-胺基-6-(4-氟苄胺基)吡啶-3-甲磺酰胺氢溴酸盐(ⅩⅪ)的合成  84-85
结论  85-86
参考文献  86-92
附录 质谱谱图  92-98
攻读硕士学位期间发表学术论文情况  98-99
致谢  99-100

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 一般性问题 > 基础理论
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