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两种新型骨显像剂-~（99m）Tc-HEIDP、~（99m）Tc-HBIDP的制备与研究

作　者: 南蓓蓓
导　师: 马海霞
学　校: 西北大学
专　业: 化学工艺
关键词: 99mTc标记唑来膦酸衍生物 骨显像剂 生物学性质 99mTc-HEIDP 99mTc-HBIDP
分类号: R817
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


双膦酸盐有很高的亲骨性,尤其是第三代双膦酸药物唑来膦酸,其侧链上引入了含氮的咪唑环使其作用强度更高。本文以1-乙基咪唑和1-丁基咪唑为原料,经过羟甲基化、溴代、氰解、酸性水解、膦酰化五步反应,合成了两种新型的唑来膦酸衍生物(国内外均未有报道)：1-羟基-2-(1-乙基咪唑-2-基)乙烷-1,1-双膦酸(HEIDP)和1-羟基-2-(1-丁基咪唑-2-基)乙烷-1,1-双膦酸(HBIDP),并通过元素分析、红外、质谱和1HNMR等表征手段确认了中间体及目标产物结构。用99mTc对这两种双膦酸进行标记制备了99mTc-HEIDP和99mTc-HBIDP。通过考察影响标记率和放化纯的诸多因素,如配体用量、99mTc04-活度、SnCl2·2H2O用量、pH值、反应时间等确定了两种标记化合物的最优标记条件,并用纸层析(TLC)和高效液相色谱(HPLC)对标记结果进行了质量评价。在配体用量为5 mg,99mTc04-活度为55.5 MBq, SnCl2·2H2O用量为100μg, pH为4-6的条件下,反应20 min即可使三种放射性药物的放化纯均大于95%,能满足临床要求(RCP>90%)。从血浆蛋白结合率、脂水分配系数、药代动力学、体外稳定性、小鼠体内分布和兔骨显像等方面对放射性药物99mTc-HEIDP和99mTc-HBIDP的生物学性质进行了研究,与99mTc-MDP进行了比较。实验结果表明,两种药物都具有较好的骨的选择吸收性,且软组织和血液中药物摄取低,清除快,均具有作为骨显像剂的可能性。99mTc-HEIDP和99mTc-HBIDP在注射后30 min时骨骼摄取就达到了最高的7.62%ID/g和9.07%ID/g,而99mTc-MDP的骨骼最高摄取值为注射后60 mmin的4.79%ID/g。与99mTc-MDP相比,99mTc-HEIDP和99mTc-HBIDP亲骨性的更高、软组织摄取更低,且骨显像等待时间更短,显像效果更好。因此,99mTc-HEIDP和99mTc-HBIDP有待进一步研究,成为优秀的骨显像剂。

全文目录


摘要  3-4
Abstract  4-9
第一章 绪论  9-17
  1.1 核医学显像概述  9-11
  1.2 放射性核素骨显像  11-15
    1.2.1 放射性核素骨显像原理  11
    1.2.2 放射性核素骨显像优势  11-12
    1.2.3 骨显像剂的发展  12-13
    1.2.4 膦酸盐类药物的发展  13-15
  1.3 立题依据及研究内容  15-17
    1.3.1 立题依据  15-16
    1.3.2 研究内容  16-17
第二章 双膦酸HEIDP、HBIDP的合成及结构表征  17-43
  2.1 试剂及仪器  17
    2.1.1 试剂  17
    2.1.2 仪器  17
  2.2 实验方法  17-19
    2.2.1 (1-烷基-1H-咪唑-2-基)甲醇2a,b的制备  18
    2.2.2 2-氯甲基-1-烷基-1H咪唑3a,b的制备  18
    2.2.3 2-氰甲基-1-烷基-1H咪唑4a,b的制备  18-19
    2.2.4 (1-烷基-1H-咪唑-2-基)乙酸5a,b的制备  19
    2.2.5 2-(1-烷基咪唑-2-基)-1-羟基乙烷-1,1-双膦酸6a,b的制备  19
  2.3 结果及表征  19-41
    2.3.1 中间体及产物的反应条件和理化性质  19-20
    2.3.2 HEIDP中间体及最终产物的结构表征  20-32
    2.3.3 HBIDP中间体及最终产物的结构表征  32-41
  2.4 合成讨论  41-42
    2.4.1 化合物2的合成  41-42
    2.4.2 化合物4的合成  42
    2.4.3 化合物6的合成  42
  2.5 本章小结  42-43
第三章 ~(99m)Tc-HEIDP、~(99m)Tc-HBIDP的制备及标记条件的优化  43-55
  3.1 试剂及仪器  44-45
    3.1.1 试剂  44
    3.1.2 仪器  44-45
  3.2 实验方法  45-47
    3.2.1 ~(99m)Tc-HEIDP、~(99m)Tc-HBIDP的制备  45
    3.2.2 放化纯度和标记率的测定  45
    3.2.3 标记条件的优化  45-47
  3.3 实验结果与讨论  47-53
    3.3.1 放射化学纯度和标记率的测定  47-48
    3.3.2 标记条件的优化  48-53
  3.4 本章小结  53-55
第四章 ~(99m)Tc-HEIDP、~(99m)Tc-HBIDP的生物学性质研究  55-74
  4.1 实验材料及仪器  55-56
    4.1.1 实验材料  55
    4.1.2 仪器  55-56
  4.2 实验方法  56-58
    4.2.1 ~(99m)Tc-HEIDP、~(99m)Tc-HBIDP的制备  56
    4.2.2 体外稳定性  56
    4.2.3 小鼠体内分布  56
    4.2.4 药代动力学及各参数  56
    4.2.5 血浆蛋白结合率  56-57
    4.2.6 脂水分配系数  57
    4.2.7 兔骨显像  57-58
  4.3 实验结果与讨论  58-69
    4.3.1 ~(99m)Tc-HEIDP、~(99m)Tc-HBIDP的制备  58
    4.3.2 体外稳定性  58
    4.3.3 小鼠体内分布  58-62
    4.3.4 药代动力学及各参数  62-63
    4.3.5 脂水分配系数与血浆蛋白结合律  63-64
    4.3.6 兔骨显像  64-69
  4.4 ~(99m)Tc-HEIDP、~(99m)Tc-HBIDP与骨显像剂~(99m)Tc-MDP的比较  69-73
    4.4.1 血浆蛋白结合率和脂水分配系数的比较  69-70
    4.4.2 小鼠体内分布的比较  70-71
    4.4.3 兔骨SPECT显像的比较  71-73
  4.5 本章小结  73-74
第五章 结论  74-75
参考文献  75-82
攻读硕士学位期间取得的学术成果  82-83
致谢  83

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中图分类: > 医药、卫生 > 特种医学 > 放射医学 > 放射性同位素在医学上的应用
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