新型骨显像剂～（99）Tc～m-HMIBP的研究

作　者: 郭雪花
导　师: 罗世能
学　校: 江南大学
专　业: 材料学
关键词: 骨显像剂 99Tcm-HMIBP 药盒药代动力学 LD50 生物分布骨显像
分类号: R817
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

含咪唑环的双膦酸盐具有很高的亲骨性,典型的例证是广泛用于治疗肿瘤引起的高钙血症、骨转移和骨质疏松症等方面疾病的唑来膦酸。1-羟基-2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烷-1,1-二膦酸(HMIBP)是唑来膦酸的衍生物,用99m锝标记的HMIBP有望成为较理想的骨显像剂的学位论文">骨显像剂,国内外都未见其报道。因此,我们决定用99m锝标记HMIBP进行骨显像的研究,以期开发新一代优秀的骨显像剂。以1-甲基咪唑为原料,通过四步反应合成了目标产物HMIBP。以氯化亚锡为还原剂制备了99Tcm-HMIBP,并研究了SnCl2˙2H2O和HMIBP的用量以及溶液pH值对99Tcm-HMIBP放化纯和标记率的影响。在此基础上制备了99Tcm-HMIBP冻干药盒,并对药盒性状、成份、配体纯度、药盒pH值、标记方法及标记率,药盒的稳定性进行了质量控制。同时,对99Tcm-HMIBP进行了生物学性质研究,包括药代动力学、血浆蛋白结合率、脂分配系数、急性毒性、小鼠生物分布和骨显像等,并与99Tcm-MIDP和99Tcm-MDP进行了比较。目标产物及中间体均通过红外、质谱、元素分析及核磁共振确认结构。在pH为2~6、HMIBP的用量大于2.5mg和SnCl2˙2H2O的用量大于10μg时,室温反应10min即得放化纯和标记率大于90%的99Tcm-HMIBP,标记后6h内放射化学纯度保持不变。99Tcm-HMIBP的血药代动力学方程为C=3.097947exp(-0.072086t)+0.125000exp(-0.007636t),血浆蛋白结合率为44.77%,在pH7.0和7.4时的分配系数为0.0125和0.0054,LD50为8.2mg/kg。小鼠体内生物分布表明,静脉注射后30min时,骨摄取达7.94%ID/g, am骨/肌和am骨/血分别达到20.89和16.89;兔骨显像表明,2h可获得清晰的骨显像图,并且肾脏几乎清除。99Tcm-HMIBP的显像效果明显优于99Tcm-MIDP,与99Tcm-MDP相当。99Tcm-HMIBP制备简便、稳定性好,是极具开发价值的优秀骨显像剂。

全文目录

摘要  5-6
ABSTRACT  6-7
第1章绪论  7-16
  1.1 概述  7
  1.2 放射性核素骨显像原理  7-8
  1.3 理想骨显像剂的条件  8
  1.4 影响骨显像质量的因素  8-9
    1.4.1 骨显像剂的选择  8
    1.4.2 临床因素  8-9
  1.5 骨显像剂药物的发展  9-11
  1.6 双膦酸盐类药物的发展  11-13
  1.7 双膦酸盐类药物的临床应用  13-14
    1.7.1 骨质疏松症  13
    1.7.2 恶性肿瘤骨转移的并发症  13
    1.7.3 变形性骨炎（Paget’s 病）  13-14
    1.7.4 多发性骨髓瘤  14
  1.8 立题依据及研究内容  14-16
    1.8.1 立题依据  14
    1.8.2 研究内容  14-16
第2章 HMIBP 的合成及表征  16-33
  2.1 材料与试剂  16
  2.2 主要测试仪器  16
  2.3 实验方法  16-18
    2.3.1 （1-甲基-1H-咪唑-2-基）甲醇（2）的制备  17
    2.3.2 2-氯甲基-1-甲基-1H 咪唑（3）的制备  17
    2.3.3 （1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙酸（4）的制备  17
    2.3.4 2-(1-甲基咪唑-2-基)-1-羟基乙烷-1,1-双膦酸（1）的制备  17
    2.3.5 HMIBP 的含量分析  17-18
  2.4 结果与讨论  18-32
    2.4.1 结构表征  18-31
    2.4.2 合成讨论  31-32
  2.5 本章小结  32-33
第3章 ~(99)Tc~m-HMIBP 的制备  33-40
  3.1 材料与试剂  33
  3.2 主要测试仪器  33
  3.3 实验方法  33-36
    3.3.1 ~(99)Tc~m-HMIBP 的制备  33-35
    3.3.2 HMIBP 的药盒化  35-36
  3.4 结果与讨论  36-39
    3.4.1 ~(99)Tc~m-HMIBP 的制备  36-38
    3.4.2 HMIBP 的药盒化  38-39
  3.5 本章小结  39-40
第4章 ~(99)Tc~m-HMIBP 的生物学性质研究及与同类物的比较  40-60
  4.1 材料与试剂  40
  4.2 主要测试仪器  40
  4.3 实验方法  40-42
    4.3.1 标记  40
    4.3.2 小鼠体内分布  40
    4.3.3 药代动力学方程及各参数  40
    4.3.4 血浆蛋白结合率  40-41
    4.3.5 分配系数  41
    4.3.6 HMIBP 的急性毒性  41
    4.3.7 兔骨显像  41-42
  4.4 结果与讨论  42-59
    4.4.1 ~(99)Tc~m-HMIBP 的生物学性质  42-47
    4.4.2 ~(99)Tc~m-HMIBP 与~(99)Tc~m-MIDP 的比较  47-53
    4.4.3 ~(99)Tc~m-HMIBP 与~(99)Tc~m-MDP 的比较  53-59
  4.5 本章小结  59-60
第5章总结  60-61
致谢  61-62
参考文献  62-65
攻读硕士期间发表论文清单  65

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