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豫籍汉人AIH-Ⅰ型和AIH-Ⅰ型-PBC重叠综合征在HLA-DRB1和DQA1基因的遗传易感性

作　者: 刘智慧
导　师: 徐芸
学　校: 郑州大学
专　业: 内科学
关键词: 肝炎，自身免疫性重叠综合征 HLA-DR基因 HLA-DQ基因连锁不平衡
分类号: R575
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

背景与目的自身免疫性肝病(autoimmune liver disease, AILD)是西方国家较常见的一种非病毒性肝病,也是进行原位肝移植的主要肝病之一。随着现代免疫、生化等实验诊断技术的不断进步和提高,我国人群中AILD的检出率近年来有所增高,并得到国内消化疾病研究者的重视和关注。AILD是一组免疫介导的、以肝脏为靶器官的自身免疫病,包括以肝细胞实质损害为主、血清肝细胞炎症指标明显升高的自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH),以胆管病变为主、淤胆指标升高显著的原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)和原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC),以及这三种疾病中任两者之间的重叠综合征(overlap syndrome)。以上各种类型疾病均可表现为严重的肝脏病变,最终进展至肝硬化。由于其病因和发病机制尚未完全阐明,目前尚无治愈性药物。国内外大量研究表明AILD主要与遗传易感性和分子模拟机制有关。人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)系统即人类的主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC),基因定位在人类第6号染色体短臂6p21.31,长约3600kb,占人基因组的1／3000,其结构显示高度的异质性,即具有多基因性和多态性。HLA作为AILD的遗传背景已达成共识。国内外有关AILD遗传易感性研究的资料较少,不同种族、不同地区的研究结果也不尽相同,亟待积累大量资料揭示该病的遗传学特点。本研究选择豫籍汉人AIH-Ⅰ型和AIH-Ⅰ型-PBC重叠综合征患者,与健康人群做病例对照研究,探讨其在HLA-DRB1和DQA1基因座位上可能存在的易感基因及其单倍型,丰富中国人AIH-Ⅰ型和AIH-Ⅰ型-PBC重叠综合征的遗传学特点,为其发病机制的研究及其诊断和治疗提供理论基础。材料与方法应用序列特异性引物聚合酶链反应(polymerase chain reaction-sequence-specific primers,PCR-SSP)技术对58例AIH-Ⅰ型和61例AIH-Ⅰ型-PBC重叠综合征患者及50例正常人对照组的HLA-DRB 1和DQA1等位基因进行低倍分型。采用SHEsis在线分析,对每组每个基因位点进行Hardy-Weinberg平衡检验,并求出基因频数及频率,每两组进行单倍型比较。基因频数比较行x2检验,检验水准α=0.05。绝对连锁不平衡(absolute linkage disequilibrium,ALD)参数：△ij=HF-PiPj[HF(haplotype frequency)为单倍型观察频率,Pi和Pj分别为两位点某等位基因频率],最大连锁不平衡(maximal linkage disequilibrium,MLD)参数：Δij(最大)=Pi(1-Pj)(△ij≥0且Pi<Pj),相对连锁不平衡(relative linkage disequilibrium,RLD)参数：Δij(相对值)=Δij／Δij(最大)。结果各组各个基因座位均符合Hardy-Weinberg平衡检验,基因频率的分布存在统计学差异(P<0.01或<0.05)。与正常对照组比较,AIH-Ⅰ型组DQA1*01、DRB1*07-DQA1*01和DRB1*07-DQA1*03均存在统计学差异(P<0.05或<0.01)；AIH-Ⅰ型-PBC组DRB1*08、DRB1*12、DRB1*08-DQA1*01和DRB1*12-DQA1*01均存在统计学差异(P<0.01)。AIH-Ⅰ型-PBC组与AIH-Ⅰ型组比较,DRB1*08.DRB1*14、DRB1*12.DQA1*06.DRB1*08-DQA1*01、DRB1*14-DQA1*01.DRB1*07-DQA1*01和DRB1*10-DQA1*05均存在显著性差异(P<0.0167)。结论1AIH-Ⅰ型和AIH-Ⅰ型-PBC重叠综合征均与HLA相关。HLA-DRB1和DQA1基因及其组成的单倍型在AIH-Ⅰ型和AIH-Ⅰ型-PBC重叠综合征中表现各异,有各自独立的分布特征。2在豫籍汉人中,DQA1*01可能是AIH-Ⅰ型的抵抗基因；DRB1*08可能是AIH-Ⅰ型-PBC重叠综合征的易感基因,而DRB1*12可能是其抵抗基因。DRB1*07-DQA1*01单倍型可能是AIH-Ⅰ型患者的较强危险因素,DRB1*08-DQA1*01单倍型可能是AIH-Ⅰ型-PBC重叠综合征患者很强的危险因素。

全文目录

摘要  4-7
ABSTRACT  7-11
论文部分豫籍汉人AIH-I型和AIH-I型-PBC重叠综合征在HLA-DRB1和DQA1基因的遗传易感性  11-32
  1 前言  11-15
  2 资料与方法  15-19
  3 结果  19-22
  4 讨论  22-27
  5 结论  27-28
  参考文献  28-32
综述部分自身免疫性肝病遗传易感性研究进展  32-51
  1 人类白细胞抗原  33-35
  2 自身免疫性肝炎遗传易感性的研究进展  35-39
  3 原发性胆汁性肝硬化遗传易感性的研究进展  39-41
  4 原发性硬化性胆管炎遗传易感性的研究进展  41-43
  5 自身免疫性胆管炎与重叠综合征  43-45
  6 展望  45-46
  参考文献  46-51
附录部分  51-53
  缩略词  51-52
  致谢  52-53
  个人简历、在学期间发表的学术论文及研究成果  53

豫籍汉人AIH-Ⅰ型和AIH-Ⅰ型-PBC重叠综合征在HLA-DRB1和DQA1基因的遗传易感性

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