学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

1.抗锥虫化合物体内测试模型的建立 2.别构数据库的建立以及别构调节分子特征研究

作　者: 王颀
导　师: 周虎臣
学　校: 上海交通大学
专　业: 制药工程
关键词: 布氏锥虫非洲锥虫病查耳酮-苯并硼唑杂合分子小鼠模型别构调节别构数据库别构调节分子结构刚性
分类号: R91
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
下　载: 25次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载

内容摘要

非洲人类锥虫病,亦称为非洲昏睡病,是由采采蝇传播原虫——布氏锥虫(T. brucei)引起的人体寄生虫病。该疾病是一种地方病,主要分布于非洲大陆,并对36个国家和地区的6000多万人口的健康产生威胁。据估计目前约有五万到七万人感染此病。当前,用于非洲人类锥虫病日常治疗的药物仅有四种。由于这些药物均具有较为严重的副作用,新型抗锥虫药物的研发工作仍然极为紧迫。近年来,苯并硼唑类分子与查耳酮均被发现具有抗布氏锥虫活性。为了对相关化合物抗锥虫活性进行更加深入地研究,我们合成了一系列查耳酮-苯并硼唑杂合分子,并对这些分子进行了体外抗锥虫活性测试,结果发现了若干活性较高的分子。为了进一步测试这些分子的体内抗锥虫活性,本研究成功地进行了布氏锥虫的体外培养并且建立了布氏锥虫感染的小鼠模型,并利用该模型测试了12个查耳酮-苯并硼唑杂合分子的体内抗锥虫活性。结果发现10号化合物表现出了一定的体内抗锥虫活性,感染后30天内小鼠T. brucei清除率为20%。而8号和11号化合物则具有很好的体内抗锥虫活性,清除率在感染后30天内达到了100%。在众多细胞功能调节机制中,别构调节是最为直接,有效并且快速的调节方式。与正位调节作用相比,别构调节效应具有类内源性生理作用、高选择性及不易过度调节的优点。因此,别构调节分子在药物研发中起着十分重要的作用。然而,目前大量有关别构调节的信息由于缺乏系统性的组织,给研究人员带来了极大的不便。同时,在当前的实验条件下,别构调节分子的发现进程往往受制于潜在别构调节小分子较低的活性及其尚不明朗的结构特征。有鉴于此,在本项研究中,我们建立了别构数据库(ASD)。这是第一个有关别构调节的网络数据库,共包含336个别构蛋白以及8095个别构调节分子的相关信息。之后,我们对所有ASD数据库中的别构调节分子进行了分析,通过与其他来自不同数据库分子的对比,探求别构调节分子的结构和性质特征。依据可旋转键和环系统分析结果可知,别构调节分子结构通常具有较高的刚性。而疏水性较高则是别构调节分子另一个较为重要的特征。基于以上结果,本研究提出了一条类似里宾斯基―五规则‖的别构调节分子设计经验规则。经统计,绝大部分(80%)现有的别构调节分子均符合该规则。同时,该规则对于其他数据库中的分子也表现出了良好的区分度。因此,本项研究对于别构调节分子的化学性质研究以及设计优化均具有一定程度的启示及指导作用。

全文目录

摘要  3-7
ABSTRACT  7-14
第一章抗布氏锥虫(Trypanosoma brucei，T. brucei)化合物研究背景  14-19
  1.1 非洲人类锥虫病(Human African Trypanosomiasis，HAT)  14-18
    1.1.1 非洲人类锥虫病概况  14-15
    1.1.2 布氏锥虫(Trypanosoma brucei，T. brucei)  15-16
    1.1.3 非洲锥虫病药物治疗现状  16-18
  1.2 抗布氏锥虫(Trypanosoma brucei，T. brucei)化合物研究进展  18
  本章小结  18-19
第二章查耳酮-苯并硼唑杂合分子(Chalcone-Benzoxaborole hybrid molecules)体内抗布氏锥虫活性研究  19-32
  2.1 布氏锥虫(Trypanosoma brucei，T. brucei)感染小鼠模型的建立  20-25
    2.1.1 主要实验试剂与仪器  20-21
    2.1.2 HIM-11 完全培养基的配制  21-23
    2.1.3 布氏锥虫(Trypanosoma brucei，T. brucei)的复苏，培养和冻存  23-24
      2.1.3.1 布氏锥虫(Trypanosoma brucei，T. brucei)的复苏及培养  23
      2.1.3.2 布氏锥虫(Trypanosoma brucei，T. brucei)的冻存  23-24
    2.1.4 布氏锥虫(Trypanosoma brucei，T. brucei)感染小鼠模型的建立  24-25
  2.2 查耳酮-苯并硼唑杂合分子体内抗布氏锥虫活性研究  25-30
    2.2.1 主要实验试剂与仪器  25
    2.2.2 实验动物分组及给药策略  25-26
    2.2.3 待测化合物注射液的配制  26
      2.2.3.1 注射液配制前准备  26
      2.2.3.2 注射液配制方法  26
    2.2.4 小鼠血样检测  26-28
      2.2.4.1 小鼠血样直接检测法  27
      2.2.4.2 小鼠血样固定检测法  27-28
    2.2.5 体内抗布氏锥虫活性研究结果  28-30
      2.2.5.1 空白对照组及阳性对照组结果  28
      2.2.5.2 化合物测试组结果  28-30
  本章小结  30-32
第三章别构调节研究背景  32-41
  3.1 别构调节概述  32-35
    3.1.1 别构调节的概念及作用模型  32-34
    3.1.2 别构调节的优势  34-35
  3.2 别构调节效应的研究现状  35-39
    3.2.1 G 蛋白偶联受体(GPCR)别构调节研究  35-37
    3.2.2 配体门控离子通道(LGIC)受体别构调节研究  37-39
  3.3 别构调节分子发现所面临的问题  39-40
  本章小结  40-41
第四章别构分子数据库(AlloSteric Database, ASD) 的建立  41-51
  4.1 别构数据库(AlloSteric Database，ASD) 概述  41
  4.2 ASD 中的别构调节信息  41-45
    4.2.1 别构蛋白信息  42-43
    4.2.2 别构调节分子信息  43-45
  4.3 ASD 数据库的框架及界面  45-48
    4.3.1 ASD 数据库的基本框架  45-46
    4.3.2 ASD 数据库的界面  46-48
      4.3.2.1 ASD 数据库的搜索方式  47
      4.3.2.2 ASD 数据库的浏览方式  47-48
      4.3.2.3 ASD 数据库的其他内容  48
  本章小结  48-51
第五章别构调节分子特征分析  51-75
  5.1 分子数据准备  52-57
    5.1.1 别构调节分子数据准备  52-56
      5.1.1.1 外源性别构调节分子的提取  52
      5.1.1.2 别构调节分子数据集的聚类分析和简化  52-56
    5.1.2 其他分子数据准备  56-57
  5.2 分子描述符概述  57-59
  5.3 别构调节分子特征分析  59-71
    5.3.1 分子量(MW)，原子数(nAT)及键数(nBT)分析  59
    5.3.2 可旋转键(Rotatable bonds)及分子不饱和度(Ui)分析  59-62
    5.3.3 环拓扑结构(Ring topology)分析  62-64
    5.3.4 氢键受体(Hydrogen bond acceptors)和供体(Hydrogen bond donors)分析  64-65
    5.3.5 SlogP 和极性表面积(TPSA)分析  65-66
    5.3.6 特征环结构分析  66-71
    5.3.7 别构调节数据集与筛选用分子数据库  71
  5.4 别构调节分子设计规则研究  71-73
  本章小结  73-75
第六章全文总结  75-78
  6.1 课题一总结与展望  75-76
  6.2 课题二总结与展望  76-78
参考文献  78-92
附录  92-112
  附录一含T. brucei 虫体小鼠血样  92-93
  附录二别构调节分子与其他数据库分子分布对比图  93-105
  附录三部分程序代码  105-112
    1. 分子环系统提取程序  105-109
    2. 符合规则分子数统计程序  109-112
致谢  112-113
攻读硕士学位期间已发表或录用的论文  113-115

1.抗锥虫化合物体内测试模型的建立 2.别构数据库的建立以及别构调节分子特征研究

内容摘要

全文目录

相似论文