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雷公藤多甙延缓慢性肾脏病肾小球硬化进展的分子机制

作　者: 窦晨辉
导　师: 万毅刚；罗浔阳
学　校: 南京中医药大学
专　业: 中医内科学
关键词: 雷公藤多甙 慢性肾脏病 肾小球硬化 阿霉素肾病 TGF-β1/Smad信号通路
分类号: R285
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


雷公藤多甙延缓慢性肾脏病肾小球硬化进展的分子机制[背景/目的]本文分为3部分。首先,我们综述了雷公藤制剂治疗慢性肾脏病的研究概况。雷公藤多甙(Multi-glycoside of Tripterygium wilfordii Hook.f.,GTW)临床药效学的研究主要是针对增殖性肾小球肾炎、狼疮性肾炎等原发和继发性慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)。其临床疗效主要表现在改善相应疾病的临床症状,减少蛋白尿和血尿等。GTW及其活性成分雷公藤甲素(Triptolide,T4)药理作用包括抗炎、免疫抑制、保护肾组织上皮细胞等,而且,在拮抗肾移植排斥反应方面也具备有益的作用。其次,我们总结了慢性肾脏病肾小球硬化的发病机制及中药的干预作用。肾小球硬化(Glomerularsclerosis)是各类CKD进展至终末期肾病的主要病理基础和共同通路。有关肾小球硬化的发病机制有“足细胞损伤、系膜增殖、肾小球毛细血管网重构障碍”等3种学说,其中,与转化生长因子(Transforming growth factor,TGF)-β相关的系膜增殖学说已得到公认,尤其是TGF-β/Smad信号通路是调节肾小球内TGF-β表达的关键环节。近30年来的临床实践表明,单味中药或中药复方可以通过保护足细胞、抑制系膜增殖、促进肾小球毛细血管网重构等途径而改善肾小球硬化。最后,作为本文的重点,我们报道了雷公藤多甙对肾小球硬化模型肾组织TGF-β/Smad信号通路的干预作用。GTW在肾小球疾病的治疗中已得到广泛应用。研究表明,GTW可以通过抑制TGF-β过度表达,减少细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)沉积,改善肾小球硬化。然而,作为TGF-β信号调节系统的中心环节——“’TGF-β/Smad信号通路”是否受到GTW影响还不是很清楚。我们借助单侧肾切除并2次静脉注射阿霉素(Adriamycin,ADR)的方法,建立阿霉素肾病(Adriamycin-induced nephropathy,ADRN)模型,观察GTW对TGF-β1/Smad信号通路的干预作用,试图在体内阐明GTW通过调节TGF-β1/Smad信号通路,抑制ECM沉积,改善肾小球硬化的分子机制。[方法]将15只雌性SD大鼠随机分为假手术组、对照组和GTW组。对GTW组和对照组大鼠行右侧肾摘除术,并在4周内2次注射ADR,建立ADRN模型。造模成功后,GTW组大鼠经口灌胃GTW(50mg/kg),并同时以蒸馏水干预对照组,共干预6周。术后第2、4、8、10周称量大鼠体重,并检测24h尿蛋白排泄量,术后第10周处死大鼠,抽取血液,摘除左肾,观察血清生化指标、肾小球形态学特征、系膜组织超微结构、肾小球α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)、Ⅰ型胶原表达等,并且借助RT-PCR和Western blotting等方法检测肾组织内TGF-β1、Smad3、Smad7核酸表达和TGF-β1、磷酸化Smad2/3 (p-Smad2/3)蛋白表达。[结果] GTW减少模型鼠的蛋白尿,改善血清白蛋白(Albumin,Alb),对血清尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)和血清肌酐(Serum creatinine,Scr)没有影响,也未引起肝细胞损害。GTW抑制模型鼠系膜细胞(Mesangial cell,MC)增殖、细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)和胶原沉积,减少α-SMA、Ⅰ型胶原表达,改善肾小球硬化特征性病变。GTW下调模型鼠肾组织内TGF-β1、Smad3核酸表达,同时,上调Smad7核酸表达；GTW还可以下调模型鼠肾组织内TGF-β1和p-Smad2/3蛋白表达。[结论] GTW在体内具有改善肾小球硬化的作用；GTW通过调节肾组织TGF-β1/Smad信号通路中关键信号分子——TGF-β1、Smad3、p-Smad2/3、Smad7核酸或蛋白的表达,干预TGF-β1/Smad信号通路的信号转导,从而,减轻ECM沉积,改善肾小球硬化。

全文目录


中文摘要  7-9
英文摘要  9-11
第一部分 文献综述  11-32
  1. 雷公藤制剂治疗慢性肾脏病的研究概况  11-20
    1.1 雷公藤制剂治疗慢性肾脏病临床药效学的研究  11-12
    1.2 雷公藤制剂治疗慢性肾脏病药理机制的研究  12-17
    参考文献  17-20
  2. 慢性肾脏病肾小球硬化的发病机制及中药的干预作用  20-32
    2.1 中药对足细胞及其相关膜蛋白结构或表达的影响  20-21
    2.2 中药对系膜细胞及其相关细胞因子表达的影响  21-24
    2.3 中药对TGF-β/Smad信号通路的影响  24-28
    参考文献  28-32
第二部分 实验研究 雷公藤多甙对肾小球硬化模型肾组织TGF-β/Smad信号通路的干预作用  32-48
  1. 引言  32-33
  2. 材料与方法  33-36
  3. 结果  36-42
  4. 讨论  42-46
  参考文献  46-48
结语  48-49
致谢  49-50
攻读硕士学位期间在国内外发表的论文目录  50-51
附件  51

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