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四氢噻吩并吡啶拟肽类化合物的设计合成和抗肿瘤活性筛选，以及SmI_2催化重氮盐碘化反应的研究

作　者: 吴旭伶
导　师: 俞永平
学　校: 浙江大学
专　业: 药物化学
关键词: 法尼基转移酶抑制剂 Ras蛋白 4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶拟肽 细胞毒活性 二碘化钐
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


Ras蛋白是原癌基因ras的表达产物,它的活性状态对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响。Ras信号途径过度激活对肿瘤细胞的增殖、存活非常关键,这使过度激活的Ras蛋白成为恶性肿瘤的主要治疗靶点之一。法尼基转移酶抑制剂(farnesy1 transferase inhibitor, FTI)通过抑制法尼基转移酶(farnesy1 transferase, FTase)对Ras蛋白翻译后的修饰,阻断Ras信号通路,从而阻止肿瘤细胞生长。近年来,以FTase为靶点的抗肿瘤药物相继被研究出来,一些FTase抑制剂已进入临床试验。本文针对Ras蛋白信号通路、FTase作用特点以及在前人研究的药物构效关系基础上,以2-噻吩乙胺为起始原料,经过环合与多步缩合反应,设计合成了一类4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶拟肽类化合物库,共162个化合物。其中56个化合物经过质谱、1HNMR表征,并且对这些化合物进行了体外细胞抗肿瘤活性的筛选。细胞毒筛选发现,大多数化合物活性较弱。化合物3.2对单株K562细胞毒性强于阳性对照药,抑制率达62.58%；化合物4.5对单株KB的细胞毒活性最大,抑制率为57.68%。这类化合物在DMSO中的溶解性小,成为制约细胞毒活性的一个重要因素。应用L-苯丙氨酸作为其中一个缩合砌块可以提高化合物的溶解性,其相应的肿瘤细胞增殖抑制作用增强。构效关系分析表明,磺酰胺类化合物的细胞毒活性普遍优于酯类化合物,它们对于不同的人癌细胞都有一定的抑制活性。目前,这类化合物进一步的激酶活性还在研究中。第三章介绍了一种新型的以二碘化钐催化重氮盐碘化的反应,此反应不需添加任何碱或其他试剂,在室温条件下皆可进行。此发现为合成碘化芳烃提供了一条新的思路。

全文目录


致谢  4-5
摘要  5-7
Abstract  7-9
目次  9-11
1 法尼基转移酶抑制剂的研究进展  11-37
  1.1 Ras蛋白的结构与修饰  12-14
    1.1.1 Ras蛋白的研究历史  12-13
    1.1.2 Ras蛋白的结构与修饰  13-14
  1.2 Ras蛋白的胞内信号传导通路  14-19
    1.2.1 Ras蛋白的生物学功能  14
    1.2.2 Ras蛋白信号通路  14-18
    1.2.3 Ras蛋白的活化与肿瘤  18-19
  1.3 法尼基转移酶的结构与功能  19-22
    1.3.1 法尼基转移酶的结构  19-20
    1.3.2 法尼基转移酶的功能  20-21
    1.3.3 法尼基转移酶抑制剂的细胞毒性机理  21-22
  1.4 法尼基转移酶抑制剂的研究发展  22-35
    1.4.1 法尼基转移酶抑制剂的设计  22-23
    1.4.2 CAAX-竞争性抑制剂  23-29
    1.4.3 FPP-竞争性抑制剂  29-31
    1.4.4 双底物抑制剂  31-33
    1.4.5 金属Zn~(2+)螯合物  33-34
    1.4.6 展望  34-35
  参考文献  35-37
2 4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶拟肽的设计合成  37-71
  2.1 4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶拟肽的设计  37-39
    2.1.1 FTase抑制剂的研究意义  37
    2.1.2 4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶拟肽FTase抑制剂的设计  37-39
  2.2 4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶拟肽的化学合成  39-47
    2.2.1 合成路线的选择  39-40
    2.2.2 合成位点的选择  40-42
    2.2.3 4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶拟肽的化学合成  42-47
  2.3 4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶拟肽的生物活性筛选  47-52
    2.3.1 MTT实验方法  47-48
    2.3.2 MTT法测定结果  48-50
    2.3.3 初步构效关系讨论  50-52
  总结  52-53
  实验部分  53-70
  参考文献  70-71
3 二碘化钐催化重氮盐碘化反应  71-80
  3.1 二碘化钐催化重氮盐碘化反应的研究意义  71
  3.2 实验与讨论  71-75
  实验部分  75-79
  参考文献  79-80
部分化合物谱图  80-84
作者简历及在读期间所取得的科研成果  84

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