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卡托普利合成工艺的改进

作　者: 张晓利
导　师: 高中洪
学　校: 华中科技大学
专　业: 化学工程
关键词: 卡托普利工艺条件重结晶二硫化物工业生产
分类号: TQ463
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

卡托普利是一种重要的治疗高血压的手性药物,由于其具有疗效高、毒副作用小、用药量少的优点,而引起了化学制药界的关注。在卡托普利的合成方法中,传统的硫代乙酸路线,存在毒性大、污染严重、产率低的问题。而以甲基丙烯酸与溴化氢气体为起始原料的合成方法,具有污染小,反应条件温和的特点,是目前适合工业化生产的最佳方法,但国内尚无工业化应用的报道。本文主要对该工艺的条件进行了研究。首先对3-R(R= -Cl、-Br)-2-甲基丙酸的制备进行研究,考察了硫代乙酸、氯化氢气体、溴化氢气体分别与甲基丙烯酸的加成反应。实验结果表明:硫代乙酸加成过程中有硫化氢气体生成,污染严重;氯化氢气体活泼性较差,导致反应速度慢,不具有实际可行性;溴化氢气体较活泼,加成反应速度易控制,反应条件温和,污染小。故最终确定由甲基丙烯酸与溴化氢气体加成制备3-溴-2-甲基丙酸。其次对外消旋化合物1-(3-溴-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸二环己胺盐的拆分进行了研究。本文采用直接结晶法进行拆分,同时考察了乙腈、乙酸乙酯两种溶剂的影响。实验结果表明:混合溶剂结晶拆分得到的手性物质旋光性差,产率低,不易结晶;而利用乙酸乙酯单溶剂结晶拆分的方法,易结晶得到旋光性较好的手性物质,其最大的优点是产率高(48%),且避免了剧毒物质乙腈的使用。故最终确定采用乙酸乙酯单溶剂直接结晶法拆分二环己胺盐。然后对1-[3-溴-2(S)-甲基丙酰基]吡咯烷-2-羧酸的重结晶问题进行了研究。传统方法是利用乙酸乙酯-正己烷重结晶,改进后可直接用C对1-[3-溴-2(S)-甲基丙酰氯]吡咯烷-2-羧酸进行重结晶,避免了有机溶剂的使用,减少了环境污染,节约了成本。最后对巯基化反应条件进行了研究。卡托普利分子中存在易氧化的巯基,在反应过程中会生成少量二硫化物,易导致产品质量下降,收率降低。故本文通过A和B双结合的方法,可直接得到二硫化物固体,再经锌粉还原得到卡托普利。实验结果表明:该方法可直接得到二硫化物固体,无需任何氧化剂,且操作简单,收率高,最终产品符合药典标准(熔点:103-104℃,含量:97%,比旋光度:127°)。本文确定了以甲基丙烯酸与溴化氢为起始原料合成卡托普利的工艺条件,这为今后的工业生产奠定了良好的基础。

卡托普利合成工艺的改进

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