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RAS-RAF-ERK、PI3K-PTEN-AKT细胞信号通路与结直肠癌及其肝脏转移关系的研究

作　者: 梁立
导　师: 许剑民；韦烨；任黎；钟芸诗
学　校: 复旦大学
专　业: 临床医学
关键词: 结直肠癌 肝转移 KRAS BRAF PI3KCA PTEN
分类号: R735.3
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


目的：研究RAS-RAF-ERK,PI3K-PTEN-AKT细胞内信号传导通路以及上述通路中的KRAS、BRAF、PI3KCA、PTEN基因状态与结直肠癌病理特征、肝脏转移、总体生存的关系。方法：随机选取2001年～2008年复旦大学附属中山医院普外科手术治疗的结直肠癌病例300例,根据术时诊断及术后随访,分为结直肠癌无肝脏转移组(n=100)、结直肠癌同时性肝脏转移组(n=100)和结直肠癌异时性肝脏转移组(n=100),应用Pyrosequencing测序技术检测结直肠原发灶癌细胞KRAS、BRAF、PI3KCA、PTEN基因状态,运用单因素卡方检验、多因素Logistic回归、Cox比例风险模型分析其与原发灶病理特征、肝脏转移及生存预后的关系。结果：300例结直肠癌组织中检测发现KRAS突变率40%(120/300例)、BRAF突变率13.7%(41/300例)、PI3KCA突变率25.0%(75/300例)、PTEN突变18.7%(56/300例)。RAS-RAF-ERK通路的激活为145例(48.3%)、PI3K-PTEN-AKT通路的激活为115例(38.3%),两条通路同时激活者59例(19.7%)。结直肠癌无转移组、同时性肝脏转移组、异时性肝脏转移组,KRAS基因突变比例分别为30.3%、31.1%、38.5%,BRAF基因突变比例分别为29.3%、29.3%、41.5%,PI3KCA基因突变比例分别为29.3%、40%、30.7%,PTEN基因突变比例分别为30.4%、37.5%、32.1%。通过统计分析：1、单因素分析显示：KRAS基因突变和淋巴结转移相关(p=0.047)、BRAF基因突变和结直肠癌原发灶分化程度相关(p=0.010)、PI3KCA基因突变和原发灶大体类型是溃疡浸润型肿瘤相关(p=0.026)、PTEN基因突变和原发灶是溃疡浸润型、肿瘤侵犯脉管相关(p=0.017、p=0.003)。2、结直肠癌同时性肝脏转移和RAS-RAF-ERK、PI3K-PTEN-AKT细胞信号通路同时激活相关,结直肠癌异时性肝脏转移和PI3K-PTEN-AKT通路激活伴RAS-RAF-ERK不激活相关(p=0.025)。3、多因素Logistic回归分析显示年龄小于65岁、结直肠癌原发灶低分化、淋巴结转移个数,两条细胞信号通路同时激活(p=0.021,HR=3.544,95%CI[1.210～10.377])是结直肠癌同时性肝转移的危险因素。男性、低分化、淋巴结转移数目、PTEN基因突变(p=0.043,HR=1.819,95%CI[1.451～2.488])是结直肠癌异时性肝转移的危险因素。4、所检测的300例样本中,BRAF基因突变型患者的1年、3年、5年生存率为63%、39%、34%(p=0.025)与野生型比较有明显差异,RAS-RAF-ERK细胞信号通路激活者1年、3年、5年生存率为67%、46%、37%(p=0.037)与通路没有激活者有明显差异。5、应用Cox比例风险模型对影响生存的各项因素进行多因素回归分析,年龄小于65岁、肿瘤穿透浆膜层、淋巴结转移个数、BRAF基因突变(p=0.048,HR=1.320,95%CI=[1.095～2.310])是结直肠癌无肝转移组患者死亡的危险因素。肿瘤穿透浆膜层和BRAF基因突变(p=0.016,HR=2.107,95%CI=[1.506～4.421])是影响结直肠癌同时性肝转移组患者死亡的危险因素。原发结直肠癌低分化、淋巴结转移个数、PI3KCA基因突变(p=0.046,HR=1.460,95%CI=[1.188～8.128])是影响结直肠癌异时性肝转移组患者死亡的危险因素。结论：检测结直肠癌原发灶中的KRAS、BRAF、PI3KCA、PTEN基因的状态并分析其所在细胞信号通路的状态,可为评估肝脏有无转移和生存情况提供参考。

全文目录


中文摘要  4-6
英文摘要  6-8
前言  8-12
材料与方法  12-17
结果  17-42
讨论  42-49
结论  49-51
参考文献  51-55
综述  55-65
致谢  65-66

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 消化系肿瘤 > 肠肿瘤
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