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基于树形聚合物的靶向磁共振造影剂的合成及生物学评价

作　者: 李娜
导　师: 余家会
学　校: 华东师范大学
专　业: 高分子化学与物理
关键词: 核磁共振造影剂 树形大分子 叶酸 靶向富集 细胞毒性 cell-TEM FA PAMAM FA-PEG（4000 Da）-PAMAM-Gds MRI
分类号: TQ421.7
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


核磁共振造影剂自从20世纪80年代被发现和应用以来,在核磁共振成像中有着独特的位置,对现代医学检测的发展起着重要的作用。为了实现早检测、早发现,本文在树形大分子基础上合成了一种新型的靶向性大分子造影剂FA-PEG (4000Da) PAMAM-Gds,初步了研究了其体外细胞毒性(MTT、FCM实验),组织急慢性毒性(组织切片),细胞靶向性(cell-TEM);体内MR成像,在MR试验中研究了大分子造影剂的驰预率,最佳成像浓度,最佳成像时间以及其在裸鼠体内的代谢等。具体内容如下：第一章绪论核磁共振造影剂是用来缩短成像时间、提高成像对比度和清晰度的一种成像增强对比剂。它能改变体内局部组织中水质子的驰预速率,提高正常与患病部位的成像对比度,从而显示体内器官的功能状态。核磁共振造影剂的繁荣发展,使得目前存在的MR造影剂多种多样,其分类方法亦然。四氧化三铁等超顺磁性造影剂、水溶性顺磁钆螯合物磁共振造影剂等都得到深入的研究和发展。新型的靶向大分子造影剂一般指分子量大于20000Da的造影剂复合物,是一类非常具有研究前景的MR造影剂。我们合成并研究了,树形大分子(PAMAM)为载体主体的,聚乙二醇(PEG)调控分子粒径,叶酸组织靶向型,水溶性顺磁性钆螯合物磁共振造影剂：FA-PEG-PAMAM-Gds.第二章靶向大分子造影剂(FA-PEG-PAMAM-Gds)的合成采用传统的发散法,以乙二胺为核多步迈克尔加成制备了4.0G的树形大分子聚合物聚酰-胺胺(PAMAM)。将此大分子与丁二酸酐反应得到端基为羧基的PAMAM-COOH。叶酸与聚乙二醇反应制得一端为氨基的分子量不同的叶酸靶向缩合物：H2N-PEG(1000 Da)-NH-FA, H2N-PEG (2000 Da)-NH-FA和H2N-PEG (4000 Da)-NH-FA.靶向缩合物与端基为羧基的PAMAM-COOH部分缩合反应,制备得到靶向大分子载体PAMAM-PEG-FA,同时制备了两种不具靶向性的大分子载体mPEG (5000 Da)-PAMAM和mPEG (2000 Da)-PAMAM。大分子载体与GdCl3·6H2O螯合,得靶向型大分子造影剂复合物FA-PEG-PAMAM-Gds和无靶向性的造影剂复合物Gds-PAMAM-PEG。1H-NMR、FT-IR等表征了酰胺键缩合等反应,证明了合成实验的成功实现。SEM、TEM、DLS等手段对大分子造影剂复合物进行了分子形貌和粒径表征。第三章靶向大分子造影剂的体外实验研究本章主要研究靶向型造影剂复合物FP (4000 Da) PGds的体外细胞毒性、生物相容性和细胞表面的靶向性富集。KB、L929、7702等6种细胞的MTT实验,以及辅助性的A549细胞的FCM实验,结果表明了大分子造影剂复合物FP (4000 Da) PGds的基本无细胞毒性、生物相容性高。’心脏、肺部,等组织器官的切片观察,表明大分子造影剂复合物FP (4000 Da) PGds的无急性和慢性组织毒性。细胞株KB和L929的cell-TEM观察结果,表明大分子造影剂复合物FP (4000 Da) PGds在叶酸受体表达成阳性的细胞表面靶向性富集的良好效果。第四章靶向大分子造影剂的MRI效果评价FA-PEG(4000 Da)-PAMAM-Gds造影剂复合物的MR实验均在西门子3.0T Trio Tim磁共振成像仪上完成了。完成动物体内/皮下肿瘤接种的基础上,设计并完成了驰预率的测定、体内最佳成像时间确定、代谢规律初步研究和肿瘤处靶向富集成像等实验,对造影剂复合物FA-PEG (4000 Da)-PAMAM-Gds的一些基本性质做了初步的研究。

全文目录


论文摘要  6-8
ABSTRACT  8-11
目录  11-13
第一章 绪论  13-30
  1.1 核磁共振造影剂的定义  13-15
  1.2 常见的核磁共振造影剂  15-16
  1.3 大分子靶向造影剂  16-17
  1.4 顺磁性钆螯合物MR造影剂  17-21
  1.5 树形大分子PAMAM的应用  21-22
  1.6 叶酸与靶向造影剂  22-23
  1.7 论文的提出和研究意义  23-24
  1.8 核磁共振造影剂发展趋势  24
  1.9 本章参考文献  24-30
第二章 靶向大分子造影剂(FA-PEG-PAMAM-GDS)的合成  30-48
  2.1 引言  30-32
  2.2 仪器与合成方法  32-33
  2.3 实验部分  33-37
    2.3.1 聚酰胺-胺PAMAM树形聚合物的合成  33-34
    2.3.2 大分子配体PAMAM-PEG_((n))-FA的合成  34-35
    2.3.3 大分子造影剂复合物的合成  35-36
    2.3.4 造影剂中钆含量的测定  36
    2.3.5 造影剂粒子的结构与形貌表征  36-37
  2.4 结果与讨论  37-44
    2.4.1 PAMAM树形大分子的合成  37-39
    2.4.2 大分子配体PAMAM-PEG-FA的合成  39-40
    2.4.3 大分子造影剂复合物的合成  40-41
    2.4.4 造影剂中钆含量的测定  41-42
    2.4.5 造影剂粒子的几种表征手段  42-44
  2.5 本章小结  44
  2.6 本章参考文献  44-48
第三章 靶向大分子造影剂的体外实验研究  48-68
  3.1 引言  48-49
  3.2 细胞与仪器  49-51
  3.3 实验部分  51-54
    3.3.1 FP_((4000Da))PGds造影剂体外细胞毒性研究  51-52
    3.3.2 FP_((4000Da))PGds造影剂的组织毒性初步研究  52-53
    3.3.3 FP_((4000Da))PGds造影剂的体外肿瘤靶向性富集研究  53-54
  3.4 结果与讨论  54-65
    3.4.1 FP_((4000Da))PGds造影剂体外细胞毒性研究  54-59
    3.4.2 FP_((4000Da))PGds造影剂组织毒性初步研究  59-63
    3.4.3 FP_((4000Da))PGds造影剂体外肿瘤靶向性富集研究  63-65
  3.5 本章小结  65-66
  3.6 本章参考文献  66-68
第四章 靶向大分子造影剂的MRI效果评价  68-86
  4.1 引言  68-69
  4.2 动物与仪器  69
  4.3 实验部分  69-73
    4.3.1 大分子造影剂FP_((4000Da))PGds驰预率的测定  69-70
    4.3.2 白鼠体内MRI实验和代谢  70-71
    4.3.3 动物荷瘤实验  71-72
    4.3.4 荷瘤裸鼠MRI实验  72-73
  4.4 结果与讨论  73-83
    4.4.1 大分子造影剂FP_((4000Da))P-Gd驰预率的测定  73-75
    4.4.2 白鼠MRI实验  75-76
    4.4.3 动物荷瘤实验  76-78
    4.4.4 荷瘤裸鼠MRI实验  78-83
  4.5 本章小结  83-84
  4.6 本章参考文献  84-86
附录:硕士在读期间科研成果  86-87
致谢  87

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 试剂与纯化学品的生产 > 试剂 > 临床诊断用试剂
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